硕士论文 基于抗真菌药物新靶点的计算机辅助药物设计研究.pdf
董卓
【摘要】近些年，由于临床大量使用抗真菌药物，其不仅增加了真菌的耐药性，还对患者的病情康复和生命安全产生了严重威胁。而当前首要的任务是开发广谱、高效、安全的新型抗菌药物。因此本文即对抗真菌药物作用靶点机理与新药的研发进行阐述和分析，以期为研发新型抗真菌药物提供一定的参考依据。
【关键词】抗真菌药物；作用靶点；机理；新药研发
【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2018.07..01
目前在临床上，真菌感染发病率相对较高，且极大的引起了人们的重视和关注。真菌感染根据国际医学界通行标准可分为三类，即系统性、皮肤、浅表性等真菌病，其中病情较为严重者为系统性真菌病，其会危及患者生命，而其病因主要为机体免疫功能受损。而针对真菌感染，临床主要采取抗真菌药物加以治疗，而根据结构可将药物分为嘧啶类、环吡司胺类、甲吗啉类、丙胺类、氮唑类、氨基酸类、核苷酸类、糖脂类、脂肽类、多烯类、稠环芳香族类。而根据作用机理分为作用于真菌蛋白质合成、真菌核苷酸、真菌细胞膜、真菌细胞壁等。因此本文特将抗真菌药物作用靶点机理与新药的研发综述如下。
1 抗真菌药物作用靶点机理
1.1 抑制真菌细胞壁合成
人类细胞与真菌细胞的主要不同点在于真菌的细胞壁，而其以甘露醇糖蛋白、几丁质、葡聚糖等为主要组成成分。作为抗真菌药物的作用靶点，真菌细胞壁受到了广泛关注，且通过对其组成成分的合成进行干扰和抑制，则能对真菌实现有效的抑制和杀灭。而抗真菌药物可分为作用于甘露聚糖的药物、作用于几丁质合成酶的药物、作用于葡聚糖合成酶的药物等[1]。
1.2 影响真菌细胞膜功能
在真菌细胞膜中，其包含的成分主要为固醇、鞘脂类、磷脂类等，以为各种功能蛋白提供基质结构。而人体细胞膜固醇成分主要为胆固醇，而真菌则为麦角甾醇。抗真菌药物作用于真菌细胞膜时，其可结合细胞膜内的固醇类物质，且与胆固醇相比，其对麦角甾醇的亲和力高出10倍，且细胞膜脂质在结合后呈双层多孔状[2]。
1.3 影响真菌细胞蛋白质
真菌作为一种真核生物，其信号转导通路类似于哺乳动物。而抗真菌药物对真菌细胞蛋白质的影响主要表现为抑制蛋白磷酸酶或蛋白激酶信号通路，且对这两种酶的作用相反，即分别为去磷酸化抑制底物磷酸化，所以在调控和转导真菌信号方面具有十分重要的作用。所以一些可对真菌蛋白磷酸酶或者蛋白激酶信号通路加以抑制的化合物，则能发挥出一定的抗真菌作用。
2 新型抗真菌天然产物的研发
2.1 中草药天然抗真菌药物
近几年，中草药抗真菌作用的发展获得了较大进步，这主要依赖于植物化学的发展。中草药中分离与鉴定后得到的蛋白质、酮类、皂苷、萜类等均为抗真菌有效成分。
有研究显示，真菌结构可经中草药加以破坏，从容过对其大分子生物合成以及真菌结构加以阻断，进而对其能量代谢进行干扰。而中草药也可经人体免疫功能调节而抑制真菌，或经其他抗真菌药物增效作用将真菌杀灭。有关学者通过对五倍子、大黄、黄芩、七叶一枝花、知母、黄连等药物对新生隐球菌、白色念珠菌的抑制作用进行研究发现，50%乙醇提出上述中药后，所获得的提取物均能抑制新生隐球菌、白色念珠菌，但其生物活性物质未加以明确[3]。
2.2 海洋天然抗真菌药物
通过生物勘探海洋天然产物后发现，其中可用来生产药物的资源非常丰富，而其中可用于研发抗真菌药物的主要分为四类，即包括脂肪酸酯、生物碱、大环内酯、剧痛等。其中多数已在早期临床或临床前研究中获得了良好发展，而已经上市的药物如阿糖胞苷。有关学者对海藻类进行不同溶剂萃取，即甲醇、乙醇和水-三氯甲烷-己烷、二氯甲烷、三氯甲烷等，通过在抗真菌活性试验中应用不同的提取物，结果表明，其最低抑菌质量浓度（MIC）：对酵母为8.00～16.0 μg/mL；对皮肤癣菌为0.03～16.00 μg/mL；而对犬小芽胞菌具有最大抑菌活性，且MIC為0.03 μg/mL[4]。这些活性组方的发现，不仅为发现新型抗真菌药物提供了一定基础，且也不断丰富了抗真菌药物库。
3 结 论
综上所述，本文通过对抗真菌药物作用靶点机理与新药的研发进行阐述和分析后发现，抗真菌药物更新速度相对较慢，且无法满足未来人们对其提出的更大需求，而当前医学界面临一个重大难题即为社会需要与新型抗真菌药物的发展速度相脱节。再加上耐药菌株的出现，特别是逐渐增多的深部耐药真菌，极大的影响到了新型抗真菌药物的研发。因此在研发新药的过程中，其必须以发现新的抗真菌母核以及新的作用靶点为核心人物，要加深对抗真菌药物作
用靶点机理的研究，这样才能促使新药研发获得更大进步。
参考文献
[1] 刘晓环，张朝晖.抗真菌药物作用靶点机理及新药研发进展[J].药物分析杂志，2015，35（02）：193-202.
[2] 黄 鑫，刘 颖，陈思敏，安毛毛，姜远英.基于新靶点的抗真菌药物研究进展[J].中国真菌学杂志，2015，10（03）：175-181.
[3] 谢海伟，杨贤松，吕超田，柯春林.抗真菌药物及其作用机制研究[J].中国微生态学杂志，2015，27（12）：1477-1479+1488.
[4] 徐 波，蒋 琰，张万年，盛春泉.抗真菌药物靶标及其抑制剂的研究进展[J].药学实践杂志，2013，31（05）：321-325+379.
本文编辑：吴宏艳
