子宫内膜异位症疼痛治疗的临床研究进展.pdf
许金榜等
摘要：目的 观察芍药止痛合剂治疗Ⅲ～Ⅳ期子宫内膜异位症（EMs）的临床疗效，并探讨其作用机理。方法 将95例Ⅲ～Ⅳ期EMs保守性手术术后患者随机分为中药组（31例）、促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）组（31例）和期待组（33例）。中药组口服芍药止痛合剂，GnRHa组注射醋酸曲普瑞林，期待组不作任何治疗。比较3组治疗前后血清癌抗原125（CA125）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和血管内皮生长因子（VEGF）水平，疼痛程度和SF-36生存质量评分，并观察临床总有效率、妊娠和复发情况。结果 治疗后3组CA125、TNF-α及VEGF水平，疼痛程度评分均较治疗前显著下降，SF-36生存质量评分显著升高，差异有统计学意义（P<0.05）。中药组与GnRHa组CA125、TNF-α、VEGF水平及疼痛程度评分下降的速度和幅度均显著高于期待组（P<0.05）。中药组总有效率为83.9%（26/31），GnRHa组为87.1%（27/31），期待组为60.6%（20/33），中药组、GnRHa组均优于期待组（P<0.05）。中药组、GnRHa组与期待组比较，妊娠率较高、复发率较低，但差异无统计学意义（P>0.05）。结论 芍药止痛合剂能有效抑制异位子宫内膜生长，从而有效治疗EMs。
关键词：子宫内膜异位症；芍药止痛合剂；促性腺激素释放激素激动剂；中医药疗法；临床疗效
中图分类号：R271.91 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2014）04-0026-05
子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）是指具有生长功能的子宫内膜组织出现在子宫腔被覆内膜及宫体肌层以外的其他部位，并生长、浸润、周期性出血，而引发渐进性痛经、性交痛、盆腔痛、月经不调、不孕等。育龄妇女的患病率约为10%，而不孕症妇女则高达30%～50%[1]。EMs的2年复发率为21.5%，5年累计复发率可高达40%～50%[2]，作为一种慢性活动性疾病，患者经常处于复发的危险之中，特别是年轻的保守性手术者。本病复发率高是妇科医生面临的棘手问题，也是目前妇科领域的重要研究课题之一。芍药止痛合剂为本院自拟方，本研究观察其对Ⅲ～Ⅳ期EMs患者的临床疗效，并探讨其作用机制。
1 临床资料
1.1 诊断标准
参考原卫生部1993年颁布的《中药新药临床研究指导原则》[3]中EMs诊断标准及中医气滞血瘀证辨证标准。
1.2 纳入标准
①符合上述诊断标准，年龄18～45岁的盆腔EMs保守性手术术后患者；②依据美国生育协会修订的EMs分期标准（r-AFS）[4]分期为Ⅲ～Ⅳ期；③入组前至少3个月未接受激素治疗；④患者对本研究知情同意并签署知情同意书。
1.3 排除标准
①合并心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病者；②有恶性肿瘤病史者；③合并慢性盆腔炎或急性盆腔炎者；④合并其他免疫性疾病者；⑤哺乳期、妊娠期者；⑥纳入前3个月内曾使用激素治疗或手术治疗本病者；⑦精神病以及生活不能自理者。
1.4 剔除和脱落病例标准
①未按规定治疗，无法判断疗效者；②资料不全影响疗效或安全性判断者；③治疗过程中发生意外事件而不能坚持治疗者；④治疗过程中不配合治疗者。
1.5 一般资料
选择2010年3月-2012年3月在本院妇科于月经干净后3～7 d经腹腔镜或开腹手术治疗，病理诊断为EMs的患者105例，采用随机数字表法随机分成中药组、促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）组和期待组各35例。中药组和GnRHa组均有4例未完成随访，其中中药组1例因未按规定治疗和定期随访导致资料不全，GnRHa组1例因要求口服药物治疗退出，另6例失访；期待组有2例失访。3组患者r-AFS分期、年龄、体质指数（BMI）、月经周期及经期等一般情况比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。
2 方法
2.1 治疗方法
中药组于术后即开始口服芍药止痛合剂（由赤芍15 g、橘核15 g、木香6 g、莪术15 g、浙贝母15 g、没药10 g等组成，均采用广东一方制药有限公司生产的中药配方颗粒），每日1剂，温水250 mL冲化，分2次口服，连续服用3个月。治疗期间停用其他治疗EMs的药物。GnRHa组于术后次月月经周期第2日予醋酸曲普瑞林（达菲林，益普生法国生物技术公司生产，批号E17110），每次3.75 mg，肌肉注射，隔28 d注射1次，共3次。期待组不作任何治疗。
2.2 观察指标与方法
2.2.1 血清癌抗原125、肿瘤坏死因子-α及血管内皮生长因子水平测定 2组患者术前及术后3、6、12个月分别于清晨空腹抽取肘静脉血3 mL，2 h内分离出血清，采用全自动微粒子化学发光免疫分析系统（ACCESS）测定癌抗原125（CA125）水平，操作方法严格按照说明书进行，批内、批间误差<10%。酶联免疫吸附试验测定肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及血管内皮生长因子（VEGF）水平，试剂盒购于奥地利eBioscience公司，按试剂盒说明书操作。
2.2.2 盆腔疼痛、痛经和性交痛的疼痛程度测量
采用视觉模拟评分法（VAS）：0分表示无痛，1O分表示剧痛，由患者分别于治疗前后对盆腔疼痛、痛经及性交痛程度进行评分。
2.2.3 生活质量和健康满意度评估 于治疗前后，采用SF-36生存质量调查表[5]，分别从生理机能、生理职能、躯体疼痛、一般健康状况、精力、社会功能、情感职能以及精神健康8个方面进行评价，每方面分值按O～100计算，分值越高表示越健康。
2.2.4 妊娠指标检测 停经后随访检测血β-人绒毛膜促性腺激素（HCG-β）或尿HCG，如血HCG-β和尿HCG阳性，孕7周进行B超检查见宫内胎心搏动，可确认为临床妊娠。endprint
2.2.5 复发诊断指标 ①术后症状缓解3个月后复发并加重；②术后盆腔阳性体征消失后再次出现或加重至术前水平；③术后超声检查发现新的EMs病灶；④血清CA125下降后再次升高，且除外其他疾病。符合上述②～④之一且伴或不伴有①者即可诊断为复发。
2.3 疗效标准
参考原卫生部1993年颁布的《中药新药临床研究指导原则》[3]制定。治愈：症状基本消失，局部阳性体征基本消失，不孕症患者在3年内妊娠或生育。显效：症状减轻，局部阳性体征减轻，停药3个月内症状不加重。无效：主要症状无变化或恶化，局部病变加重。
2.4 统计学方法
采用SPSS13.0统计软件进行分析。计数资料用卡方检验；计量资料用—x±s表示，采用F检验或t检验；等级资料用Ridit分析或秩和检验。P<0.05表示差异有统计学意义。
3 结果
3.1 3组患者治疗前后血清癌抗原125、肿瘤坏死因子-α及血管内皮生长因子水平比较
与本组治疗前比较，治疗后3组CA125、TNF-α及VEGF水平均显著下降，差异有统计学意义（P<0.01）。中药组与GnRHa组CA125、TNF-α及VEGF下降的速度和幅度均显著高于期待组（P<0.05）。见表2。
3.2 3组患者治疗前后疼痛程度评分比较
GnRHa组有2例停药后未恢复月经即妊娠，未比较术后6个月和12个月的各项疼痛评分；中药组6例、GnRHa组和期待组各4例为未婚，未比较性交痛评分。与本组治疗前比较，治疗后3组的盆腔疼痛、痛经及性交痛程度评分均显著降低，差异有统计学意义（P<0.05）。中药组、GnRHa组的盆腔疼痛、痛经及性交痛评分下降速度和幅度均显著高于期待组（P<0.05）。见表3。
3.3 3组患者治疗前后SF-36评分比较
生存质量和健康满意度评估显示，除生理机能外，与本组治疗前比较，治疗后3组的生理职能、躯体疼痛、一般健康状况、精力、社会功能、情感职能及精神健康分值均显著升高，差异有统计学意义（P<0.05），但GnRHa组术后3个月的精力分值升高不明显，差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。
3.4 3组患者临床疗效、妊娠率及复发率比较
与期待组比较，中药组和GnRHa组的临床总有效率显著升高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。中药组妊娠率为28.6%（6/21），GnRHa组为26.1% （6/23），期待组为13.8%（4/29），3组术后首次妊娠距手术的间隔时间分别为（7.33±2.8）、（8.17±2.79）、（10.00±1.83）月。中药组的复发率为6.5%（2/31）， GnRHa组为6.5%（2/31），期待组为12.1%（4/33），3组患者术后复发距手术的间隔时间分别为（8.50±3.54）、（8.50±4.95）、（8.40±3.05）月。3组妊娠率、复发率、术后首次妊娠及复发距手术的间隔时间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。
4 讨论
EMs临床常表现为痛经、性交痛和盆腔痛，并常伴有痛性结节和卵巢子宫内膜样囊肿，故中医学将本病归属于“痛经”、“癥瘕”等范畴。其病机主要为瘀血阻滞冲任、胞宫，不通则痛。芍药止痛合剂中，赤芍行瘀止痛、凉血消肿，主治疝瘕积聚、腹痛、痛经，故为君药；莪术、没药活血化瘀、消癥止痛，助君药行瘀止痛而为臣药；“气为血之帅”，气行则血行，橘核、木香理气散结止痛，白花蛇舌草清热解毒、消痈散结、利水消肿，浙贝母化痰散结消肿，共为佐药。诸药合用，共奏消癥散结、化瘀止痛、清热利湿之功，能够有效治疗痛经，抑制子宫内膜异位囊肿生长和术后复发。
GnRHa被认为是治疗EMs较为有效的药物。本研究采用芍药止痛合剂和GnRHa分别对31例EMs保守性手术后患者进行治疗，并与33例术后不用任何药物治疗的期待组患者进行对照，结果表明，中药组和GnRHa组临床总有效率均显著高于期待组，差异有统计学意义，但中药组与GnRHa组临床总有效率比较差异无统计学意义。此外，中药组和GnRHa组虽然术后妊娠率均高于期待组，复发率均低于期待组，但差异无统计学意义，考虑可能由于样本量较少，妊娠和复发的病例数较少，有待进一步扩大样本量予以验证。治疗期间所有患者疼痛症状均有不同程度减轻，中药组和GnRHa组的盆腔疼痛、痛经和性交痛程度评分下降的速度和幅度均显著高于期待组，差异有统计学意义。患者的生存质量也均有不同程度改善。
CA125是一种来源于体腔上皮的高分子糖蛋白抗原，主要存在于子宫内膜、宫颈上皮、输卵管和卵巢上皮，当上述组织异常增生时，血液及腹腔液中的CA125浓度升高。EMs患者异位内膜的CA125分泌量明显高于在位内膜，特别是Ⅲ～Ⅳ期的患者，CA125常显著升高，当病灶去除后，CA125水平亦随之下降[6-7]。本研究结果显示，3组患者CA125水平在手术后均明显下降，由于芍药止痛合剂和GnRHa的治疗作用，中药组和GnRHa组CA125水平下降的速度和幅度均较期待组明显，差异有统计学意义。提示芍药止痛合剂可能具有抑制患者异位内膜生长，使异位内膜发生萎缩和CA125分泌减少的作用。
基于Sampson经血逆流理论，新生血管的形成是月经期逆流内膜种植生长并逐渐发展成为EMs的关键。VEGF可以激活内皮细胞增殖生长并增加血管通透性，在新生血管的建立、异位病灶的种植和发展中起着至关重要作用[8]。TNF-α由激活的巨噬细胞分泌，可诱导炎症、参与异位病灶的侵袭种植和基质重塑，并诱导VEGF基因表达，是新生血管生成的潜在诱导剂[9]。本研究结果显示，经芍药止痛合剂治疗后，EMs患者血清TNF-α和VEGF水平均显著下降，提示本方可能具有抗炎、调控VEGF的表达而影响异位病灶的新生血管形成作用，进而抑制异位内膜的生长和发育，这可能是芍药止痛合剂临床有效治疗EMs的机制之一。endprint
综上所述，芍药止痛合剂在治疗EMs中具有缓解症状、改善体征、促进受孕及抑制复发的临床疗效，其治疗机理有待进一步探讨。
参考文献：
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（收稿日期：2013-08-16，编辑：陈静）endprint
综上所述，芍药止痛合剂在治疗EMs中具有缓解症状、改善体征、促进受孕及抑制复发的临床疗效，其治疗机理有待进一步探讨。
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（收稿日期：2013-08-16，编辑：陈静）endprint
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