治玫瑰痤疮最好的方法
陈劲奕 刘海霞 杨涛 谭杨 杨航 雷霞
[摘要]目的：观察盐酸米诺环素联合复方甘草酸苷序贯强脉冲光（intense pulsed light，IPL）治疗红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮的临床疗效及安全性。方法：将入选的106例红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮患者通过随机分组分为对照组及治疗组，每组53例。对照组予以口服盐酸米诺环素及复方甘草酸苷治疗1个月；治疗组予以口服盐酸米诺环素联合复方甘草酸苷治疗1个月，停药1周后，采取IPL治疗，每2周1次，连续治疗3次。结果：治疗结束时，治疗组显效率73.6%，对照组显效率50.9%，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：盐酸米诺环素联合复方甘草酸苷序贯强脉冲光治疗玫瑰痤疮优于单独采用口服药物治疗，且安全性好，疗效确切，临床效果满意。
[关键词]玫瑰痤疮；强脉冲光；盐酸米诺环素；复方甘草酸苷
[中图分类号]R758.73+3 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2018）04-0046-04
Efficacy of Minocycline Hydrochloride Combined with Compound Glycyrrhizin in Sequential Pulsed Light Therapy for Acne Rosacea
CHEN Jin-yi， LIU Hai-xia， YANG Tao， TAN Yang， YANG Hang，LEI Xia
（Department of Dermatology，the Third Affliated Hospital， the Third Military Medical University， Chongqing 400042， China）
Abstract： Objective To observe the clinical efficacy and safety of minocycline hydrochloride combined with Compound Glycyrrhizin （intense pulsed light， IPL） in the treatment of erythematotelangiectatic rosacea. Methods 106 cases of erythema telangiectasia rosacea patients were randomly divided into the control and the treatment group， with each group had 53 cases. The control group was treated with oral minocycline hydrochloride and Compound Glycyrrhizin for one month. While the treatment group received the same medicine with the control group for one month. One week later， the treatment group received 3 times of IPL treatment ，every 2 weeks once. Results The effective rate in the treatment group was 73.6 percent， andthe control group was 50.9percent.It shows the statistical difference between the two groups（P<0.05）. Conclusion There were significant differences between the two groups.
Key words： acne rosacea； intense pulsed light； minocycline hydrochloride； compound glycyrrhizin
玫瑰痤瘡（rosacea），俗称酒糟鼻，是一种常见的慢性、炎症性面部皮肤病[1]，主要累积面部血管及毛囊皮脂腺，常表现为鼻或颜面中央部位出现红斑、丘疹、脓疱及毛细血管扩张等症状。根据流行病学显示，浅肤色发病率较高，好发于20～50岁。根据其临床症状分为四型：红斑血管扩张型（Ⅰ型，erythematotelangiectatic rosacea，ETR）、丘疹脓疱型（Ⅱ型，papulopustular rosacea，PPR）、增生肉芽肿型又称鼻赘型（Ⅲ型，phymatous rosacea）、眼型（Ⅳ型，ocular rosacea）[2]，其中红斑毛细血管扩张型是四型中最常见且顽固难治的玫瑰痤疮[3]。临床主要特征为：①面中部早期阵发性潮红，随时间推移，表现为弥漫性、持久性红斑[4]；②面部紧绷感，肿胀感；③容易在密闭及室温较高的环境下发作；④对多种化妆品“过敏”的表现；⑤病情反复发作，可能与外用激素或其它特殊护肤品有关。玫瑰痤疮传统的治疗方法包括系统治疗及局部治疗，单用口服药物对于玫瑰痤疮的丘疹、脓疱有一定疗效，但对于毛细血管扩张型玫瑰痤疮，疗效并不满意[5]，且治疗时间长、副作用大、易复发。本实验通过米诺环素联合复方甘草酸苷治疗控制红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮（Ⅰ型）炎症，病情稳定后贯续使用强脉冲光（intense pulsed light，IPL）治疗，达到了有效祛除红斑及毛细血管扩张的效果，现报道如下。
1 资料和方法
1.1 一般资料：选择2015年6月-2017年4月笔者科室门诊就诊的106例红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮患者为研究对象。其中男31例，女75例，年龄18～53岁，平均（36.2±10.7）岁。皮肤类型均为 Fitzpatrick Ⅲ～Ⅳ型[6]。所有患者入组前均签署知情同意书。入选标准：①确诊为红斑毛细血管扩张型患者，均符合2004年美国玫瑰痤疮专家委员会制定的诊断标准[7]；②年龄18～65岁，男女不限；③所有患者在1个月前停止使用其他药物和治疗，包括系统性用药、局部用药及光疗；④患者依从性好，能够确保后期随访效果。排除标准：①妊娠、哺乳期或近期有生育要求者；②有光敏感，对四环素类药物及复方甘草酸苷过敏者；③近1个月内系统使用糖皮质激素、抗生素、免疫抑制剂及维生素A酸类药物者；④面部单纯疱疹患者；⑤有严重心、肝、肾等基础性疾病及肿瘤患者。
1.2 治疗方案及分组：将患者随机分为两组，治疗组及对照组各53例，对照组采取口服盐酸米诺环素胶囊（玫满，100mg，2次/d）和复方甘草酸苷片（美能，50mg，3次/d）治疗1个月；治疗组在对照组治疗的基础上序贯强脉冲光治疗，即停用口服药1周后，采取IPL治疗，每2周1次，连续3次。两组患者在性别、年龄、皮损严重程度上比较均无显著性差异，具有可比性。所有患者均停用各自日常护肤品，采取薇诺娜生物膜外涂，2次/d。
1.3 治疗方法：所有患者就诊时及治疗结束后常规使用VISIA（广州鼎峰生物科技有限公司）照相并进行毛细血管扩张程度分析，使用同一角度、光线记录正面、左右侧面。治疗组强脉冲光每次治疗前清洁皮肤，治疗部位均匀涂抹光子嫩肤冷凝胶，厚度2～3mm，多层纱布遮盖眼睛或佩戴护目镜，操作者佩戴护目镜，保护眼睛。第一次光疗前进行光斑测试，一般从低剂量开始，选取最合适的能量参数，常规选取耳前或下颌部做为起始能量测试部位，实验性打2～3个光斑，3～5min后皮肤轻微发红，无刺痛及红肿者即可开始治疗[8]。治疗中根据患者耐受程度、皮损面积、皮肤颜色和皮肤反应等适当调整治疗参数。选取585nm滤光片，能量密度为15～20J/cm2，脉宽20～35ms，脉冲延时35～45ms，脉冲数3个，光斑大小8mm×24mm。治疗结束后洗去冷凝胶，立即冷敷胶原面膜（可复美）30min，减少光热作用产生的热损伤。术后注意防晒，嘱患者避免辛辣刺激等食物，不饮酒。
1.4 疗效评估及标准[9]：每次治疗前后由同样的技师使用VISIA记录面部情况，红区显示皮肤下层的血管分布和聚集状况，测试结果是根据全世界不同人群、性别、年龄而得到的一个合格正常范围数据的对比，红斑百分比越低，皮损越重。由皮肤科医师观察红斑改善情况。痊愈：扩张血管消退>95%；显效：扩张血管消退60%～95%；有效：扩张血管消退30%～60%；无效：扩张血管消退≤30%。显效率=（痊愈+显效）例数/总例数×100%。
1.5 随访：所有患者每2周随访1次，直至治疗结束后4周。治疗过程中，8例患者口服米诺环素后出现头晕、恶心等不良反应，但均可耐受。另治疗组5例患者除了面部短暂的红斑、水肿（2d内未予特殊处理，可完全恢复）外，没有1例患者出现紫癜、水疱、炎症损害、色素沉着以及萎缩性瘢痕等严重不良反应。
1.6 统计学分析：数据采用SPSS 17.0统计软件分析处理，治疗结束4周后，两组疗效比较采取χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
治疗结果见表1～2。治疗结束4周后，治疗组显效率73.6%，明显高于对照组50.9% ，且差异有统計学意义（χ2=5.782，P<0.05）；两组患者治疗前VISIA测得红斑率无统计学差异（P>0.05），治疗后红斑区域百分率均有所增高，且治疗组明显高于对照组（P<0.05），差异有统计学意义。说明盐酸米诺环素联合复方甘草酸苷序贯强脉冲光治疗玫瑰痤疮疗效优于仅口服盐酸米诺环素联合复方甘草酸苷。治疗组典型病例治疗前后疗效见图1～2。
表1 两组患者临床疗效比较 （例，%）
组别 例数 平均年龄 治愈 显效 有效 无效 显效率 有效率
对照组 53 39 10 17 15 11 50.9 79.2
治疗组 53 33 17 22 8 6 73.6 88.6
表2 两组患者治疗前后VISIA测试平均红斑百分数比较 （x?±s）
组别 治疗前 治疗后 t值 P值
对照组 7.58±3.91 24.12±3.94 14.97 0.00
治疗组 5.33±8.06 40.02±16.31* 15.59 0.00
t值 2.810
P值 0.806
注：与对照组比较，*P<0.05
3 讨论
玫瑰痤疮是一种常见的但经常被忽视的皮肤疾病，因皮损反复，难以治愈，常给患者带来一系列身心困扰[10]，如：自卑、失去自信、减少社会交往等，甚至直接影响患者的工作和生活质量。其病因不清，目前研究发现可能与感染、局部血管功能失调、免疫功能异常、皮肤屏障功能受损、外界刺激等各种因素有关，除此之外，杨赛[11]临床研究提示，A型性格与该病密切相关，即精神紧张、焦虑可能加重病情。因病因不明，皮损不典型，常与“面部皮炎”、“激素依赖性皮炎”、“皮肤过敏”等混淆，导致治疗不及时。目前玫瑰痤疮的治疗包括局部治疗（灭滴灵、甲硝咪唑、壬二酸）、系统治疗（四环素、米诺环素、大环内酯类、甲硝唑类、异维A酸、糖皮质激素等）、物理治疗（脉冲染料激光、强脉冲光、Nd∶YAG激光）以及手术治疗[12]。
本组采取药物联合治疗，序贯光疗的方案，达到满意疗效。发病期的红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮，病理表现为血管周围非特异性炎症浸润及真皮内弥漫性炎症细胞浸润，毛囊或皮脂腺周围大量淋巴细胞，部分可见上皮样细胞及巨噬细胞。予以口服米诺环素，通过降低基质金属蛋白酶的表达，抑制炎症因子，减少活性氧水平与抑制一氧化氮介导的血管舒张[13]，并对中性粒细胞有趋化性，从而降低炎症反应。同时联合口服复方甘草酸苷，利用该药抑制人体的类固醇激素代谢酶、羟甾醇脱氢酶，减缓类固醇的代谢，产生类激素样作用[14]，达到抗炎、抗病毒、免疫调节等作用[15]，最终可有效控制玫瑰痤疮局部炎症，使得面部红斑、丘疹、灼热感明显减退。此时，该病治愈率达50.9%，但毛细血管扩张消退并不明显，情绪紧张、激动等因素刺激，仍可能出现面部潮红。
根据临床经验，以及该病的发展过程，笔者采取IPL序贯祛红疗法，连续3个疗程，使得毛细血管扩张明显消退，显效率达73.6%，取得满意疗效。强脉冲光是一种波长范围500～1 200nm的连续光，能够在低能量密度下以非剥脱性、非侵入性进行血管性或色素性皮肤病变的治疗，根据作用于不同的靶组织产生不同的光化学效应，因其可精确控制强脉冲光波形，从而减少因能量不稳定造成的皮肤热损伤及色素沉着。强脉冲光通过选取不同的滤光器，可以靶向作用于不同的目标组织，阻止低于滤光片波长的光，从而允许以上波长的光通过。血管性疾病可以选择510～590nm的滤光器[16]，本实验采取585nm滤光器，通过作用于氧合血红蛋白，吸收特定波长的光波后转化为热能，引起红细胞损伤、血管内血栓形成，同时在热传导作用下使血管内皮组织及血管外膜组织受损，从而引起血管闭塞、萎缩，真皮中的水和皮脂腺局部也受到损伤，引起皮脂腺分泌减少，在不损伤正常组织的前提下，有效地治疗毛细血管扩张。同时通过诱导内皮损伤，导致生长因子、细胞因子等激活，并一定程度上刺激I、III型胶原蛋白、原骨胶原、胶原酶和弹性蛋白的合成，并增加了透明质酸受体的表达，修复受损的真皮结缔组织，重建表皮屏障。在IPL光热作用下，皮肤中的微生物，比如蠕形螨、痤疮丙酸杆菌、表皮葡萄球菌等也被杀灭。Piccolo[17]在一项临床实验研究发现，IPL治疗玫瑰痤疮后获得显著结果，治疗区域血管数量减少和部分丘疹消失，12个月的随访发现10例患者中7例完全无复发。国外多项研究证明，IPL可以成功地治疗血管性疾病，包括ETR[18-21]，且具有较好的耐受性[22]，国内最新（2017）专家共识也指出IPL治疗红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮疗效确切[23-24]。
本实验中，笔者根据患者不同发病情况，采取联合口服药物控制炎症，序贯IPL祛除红斑毛细血管扩张，达到最优治疗方案。若炎症未能控制，而直接采用IPL治疗，可能导致局部炎症介质释放、氧化应激、血管破裂，加重病情。因此本实验证实，在疾病演变过程，找准合理时机，口服药物及光疗联合治疗可能产生协同作用，比单一治疗取得了更好的治疗效果，且安全性提高，患者依从性好，值得在临床上推荐使用。
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