第22批拟纳入优先审评程序药品注册申请名单

冯媛媛 杨悦

[摘要] 药品审评的质量和效率关系着整个药品上市进程。本文以药品注册优先审评程序为主线，基于我国药品审评实践，借鉴美国优先审评模式的成功经验，对比我国和美国的具体程序设计，找出我国程序设计的缺陷和不足，提出完善我国药品注册优先审评程序的相关建议，为药品注册优先审评制度建设提供可行性参考。

[关键词] 优先审评；药品注册；审评制度；程序设计

[中图分类号] R95 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）04（c）-0172-05

Design and study on priority review procedure of drug registration in China

FENG Yuanyuan1，2 YANG Yue1

1.School of Business Administrator， Shenyang Pharmaceutical University， Liaoning Province， Shenyang 110016， China； 2.People′s Medical Publishing House Co.， Ltd.， Beijing 100021， China

[Abstract] The quality and effectiveness of drug review is associated with the total procedure of drugs. Based on the practice of drug review in China and lessons from the successful experience of priority review in the United States， this paper takes the priority review procedure of drug registration as the main line. The defects and shortcomings are found out by comparing the procedure design of China with the one of the United States. Furthermore， this paper puts forward related suggestions to improve the priority review procedure of drug registration in China， and provides references for the construction of priority review system of drug registration.

[Key words] Priority review； Drug registration； Review system； Procedure design

新药研发上市情况是国家医药科技综合水平的重要标志，也是提升一国医疗水平的重要手段。作为由政府部门主导的作用于药品研发到上市过程的重要一环，药品审评的质量和效率关系着整个药品上市进程。为鼓励临床急需药品的创新研发、加快上市，美国于20世纪90年代首先建立了药品注册优先审评制度，经历20多年的实践和不断完善，已经形成一套成熟的全流程动态的审评制度体系。为解决严重药品注册申请积压、鼓励药品创新研发，我国于2016年建立并实施了药品注册优先审评制度。制度实施以来，取得了较好成果，审评审批效率提升，药品注册积压情况改善，但效果未达预期，主要归因于药品注册优先审评制度体系的不健全和审评程序设计缺陷。本文将以药品注册优先审评程序为主线，对比我国和美国的优先审评程序，找出我国程序缺陷，并基于我国审评实践，借鉴美国成功经验，提出完善我国药品注册优先审评程序的建议，为药品注册优先审评制度建設提供可行性参考。

1 我国药品注册优先审评制度概述

1.1 我国药品注册优先审评实施概况

自2016年实行药品注册优先审评制度以来，截至2017年底，我国共有25批次纳入优先审评程序，涉及423件药品注册申请。其中具有明显临床价值的新药共191件，占45%，比重最大，其次为国内外同步申请的共55件（13%），其他还有首仿药、儿童用药、专利到期药、罕见病用药、临床急需药等。已纳入优先审评药品中，有272件完成审评，占比达到64%，各类药品首轮审评平均用时均明显快于法定工作时限。优先审评的实施大大改善了药品注册申请的积压问题，申请积压由2015年9月高位时的22 000件，降至2017年底的近4000件[1]。药品注册优先审评制度的实施，提升了临床急需药品的审评效率，缓解了我国药品注册积压现状，一定程度激励了我国新药研发。

1.2 我国药品注册优先审评制度存在的问题

随着制度的进一步推进，问题进一步显现，包括：制度本身定位不明确，审评程序设计上规范性、针对性、整体性、衔接性都欠缺，审评的周边法规标准体系缺失，等等。我国还需站在全局高度，统筹设计，借鉴国外先进经验，进一步完善药品注册优先审评制度。

2 美国药品注册优先审评制度概述

美国是最早建立药品注册审评制度的国家之一。自1992年建立药品注册优先审评制度以来，FDA先后设立了优先审查、加速审批、快速通道、突破性疗法4种优先审评模式，将沟通交流、滚动审批、条件审批、缩短审评周期等多种机制运用到审评程序中[2]。FDA结合优先审评中每个阶段和环节的特点，将审评模式和审评机制运用到极致，一种审评模式包含多种审评机制，一种审评机制运用到多种模式中，形成了从产品研发、上市到上市后监测相互衔接的全流程动态发的药品注册优先审评程序体系，如同是在标准药品审评拥堵的行车道上开辟了一条“绿色通道”，极大提升了临床急需药品的审评质量和效率[3]。

2.1 定位明确

坚持风险效益衡量基本原则和临床需求导向，明确制度定位——加快临床急需药品的审评上市。只要藥品治疗严重危及生命的疾病（或症状）效益优于目前治疗方法且急需，并有足够的数据支撑和证明满足优先审评纳入标准，就能按程序申请进入“绿色通道”，只要一直符合纳入标准，就可一直在“绿色通道”中，必要时切换审评模式、变换审评机制加速审批[4]。

2.2 纳入、撤出动态化

FDA会对进入“绿色通道”的药品执行严格的选入和淘汰标准，药品符合标准纳入，审评任何阶段只要不再符合纳入标准，果断淘汰，撤出“绿色通道”[5]，确保优先审评的公平性。

2.3 指导、监管全程化

FDA注重审评的全流程指导和监管，不仅通过固定交流协商会议和非固定的交流协商途径两种形式、多种途径对申请者进行随时沟通指导，在沟通和滚动审评中还对药品注册全程监管[6]。尤其对于通过附条件上市的药品，FDA规定申请人强制执行严格的上市后要求或上市后承诺，确保全程用药安全[7]。

2.4 各种模式、机制的有机衔接

美国全流程动态的药品注册优先审评体系，使得制药企业更能精准利用各项激励政策，把握节点申请进入“绿色通道”[8]。据统计，全球首批上市新药有70%在美国上市，远超其他国家总和[9]。同时，制药企业也越来越善于利用这种多模式叠加的审评激励体系，据统计，2000～2016年，美国共有401种新药通过优先审评模式获批上市，其中2种以上模式联合应用的就108种，占比27%[10]。

3 中美药品优先审评程序设计对比

3.1 药品注册优先审评制度定位

美国药品注册优先审评制度建立之初即明确定位以临床需求为导向，加快临床急需药品的研发审评上市，缓解药品供给与临床需求的矛盾。

相较国外的药品注册优先审评制度，我国的药品注册优先审评制度设立较仓促，制度定位和设立目的不清晰，未深入掌握造成积压的根本原因[11]。

3.2 药品注册优先审评适用范围

美国药品注册优先审评制度中药品的适用范围，明确是“治疗严重危及生命的疾病或症状且能够解决未满足的临床需求的新药注册审评”，虽然不同审评机制针对治疗不同疾病药品有所倾向，如快速通道尤其针对抗感染药[4]，突破性疗法中抗肿瘤药比重最大，但适用范围始终不变，并没有新药、仿制药，或化学药、生物制品的区分。

相较之下，我国对于纳入药品注册优先审评模式的药品范围过于泛泛，既有按照创新程度分的原研药、国外同步上市申请新药、进口新药、Ⅱ类新药、仿制药，又有按照药品类型分的化学药和中药，还有诸如国家科技重大专项、国家重点研发计划的分类。虽然也设立了临床需求这一主线，但真正通过这一标准纳入优先审评的药品，其在审评执行中的优势也被其他纳入条件的药品所冲淡。

3.3 药品注册优先审评纳入和撤销制度

由于美国的药品注册优先审评制度是多项激励机制的叠加，较标准审评有突出的优势，所以优先审评具有“苛刻”的纳入标准，申请时必须有充分的数据支撑，只有符合标准的药品才能进入“绿色通道”。为了保证最好的资源集中用于临床最急需药品的审评上市，FDA同时规定了优先审评的撤销机制，从药品研发到上市后监管任何阶段，只要发现优先审评药品不再具备优势或不再符合纳入标准要求，FDA将撤销其优先审评资质。

相较美国，我国的药品注册优先审评制度并未明确准入标准，《意见》适用范围的（一）（三）条一旦符合即“永久”符合，并不具备纳入和撤销的动态淘汰性。虽然规定了终止要求，但因选入标准未明确，对终止的把握上也有失客观。

3.4 药品注册优先审评沟通交流机制

沟通交流是FDA提升药品审评效率、缩短审评周期的一个重要手段。美国沟通交流机制包括固定交流协商会议和非固定的交流协商途径两种形式以及多种渠道，涵盖了临床研发、审评到上市的整个过程，确保药品申请人与审评机构之间沟通畅通。固定交流协商有临床试验前会议、Ⅰ期临床试验末会议、Ⅱ期临床试验末会议、Ⅲ期临床试验中会议以及新药申请预备会议，基本涵盖了整个新药注册申请过程的所有关键节点。非固定的交流协商途径包括电话、信函、邮件、非正式会晤等形式，申请人可以在药品注册申请任何阶段通过此方式与FDA进行沟通[12]。同时，FDA在审评中也注重与申请人的主动沟通。

相对美国，我国药品审评中的沟通交流机制建立的较晚，2009年首次提出，药品注册优先审评制度中具体规定了沟通会议类型、提出与商议、准备、召开、延期或取消等具体事项[13]。据2017年药品审评报告统计，2017全年共召开各类药品审评沟通交流会议321次，远超2015、2016两年沟通交流会议的总和，沟通次数明显增多。但3年中申请沟通的成功率不到30%，仍有将近三分之二的申请被驳回，未能实现沟通。

3.5 药品注册优先审评滚动审评机制

美国药品注册优先审评制度中，较早就采用了滚动审评机制。对于周期长、过程复杂、数据庞大的药品研发和临床试验阶段，在对纳入优先审评药品实施沟通交流同时，配套了滚动审评机制，允许申请人在分批次关键节点完成后提交阶段性数据结果，进一步提升了审评效率[14]。

相较美国，我国药品注册优先审评制度只是简单提及滚动审评机制，但是因对滚动审评申请纳入标准、具体操作流程，以及各关键节点需提供的数据类型都没有明确，规范性欠缺。

3.6 药品注册优先审评条件审批机制

针对治疗慢性肿瘤、HIV等临床试验周期长、规模大的药品，以及治疗罕见病等发病率极低、临床样本少的药品，美国充分评估风险效益平衡基础上设立了条件审批机制，通过符合条件的提前上市加快审评，缓解药品供给与临床需求的矛盾[14]。因条件审批模式一般都未经过Ⅲ期临床试验而直接上市，为保证上市后药品安全，FDA还规定了严格的上市后强制监管措施，对于上市后监管执行效果不佳的视情况甚至予以撤销决定。

相较美国，我国的条件审批制度尚处于雏形阶段。近年药品审评实践中，个别案例在基于Ⅱ期临床试验数据基础上获批了“有条件上市”。2018年1月CFDA發布的《急需药品有条件批准上市的技术指南》（征求意见稿），初步明确了条件审批的准入标准、流程，准入和撤销事项，但不够细致，与优先审评程序的衔接也待完善[15]。此外，对于条件审批的上市后监管，2017年10月的《药品注册管理办法（修订稿）》第九、十条规定企业“应制订风险管控计划，按要求开展研究”的上市后风险防控要求，过于粗略，可执行性差[16]。

3.7 药品注册优先审评时限要求

美欧日药品注册优先审评制度中最早设立的模式就是优先审查制度，其主要作用机制就是在不影响临床试验周期、不降低审评批准的基础上，单纯通过压缩重要审评节点的审评周期，缩短审评历程。该模式作用于药品NDA申请阶段，明确规定审评时限为6个月（标准审评12个月）。

我国药品注册优先审评制度并未对药品审评周期明确规定时限，作为行政许可的程序要件和重要激励措施，下一步药品注册优先审评制度的完善中应对审评时限予以明确和适当缩短[17]。

3.8 药品注册优先审评上市后监管制度

为保证药品加速审评制度的顺利实施，有效避免由于加速审批带来的风险，美国遵循风险效益平衡原则，在药品确定纳入加速审批模式的同时即提出了限制条件，药品上市后应强制性进行上市后临床研究[2]。FDA对此强制性监管机制的适用情况、操作流程、交流沟通、双方责权等方面进行了详细规定[18]，建立了严密的评价体系、监管制度和强制性执行措施[19]。通过药品加速注册审评和上市后研究的有效衔接，解决了审评效率和审评质量的矛盾，并实现了与药品注册的有效衔接，最大程度实现了药品的可及性和安全性[2]。

目前，我国对风险效益理念的理解和运用不够透彻，药品审评和上市后监测、再评价体系基本是脱钩。尤其是对于附条件获批上市的药品，上市后监管和企业强制性承诺的缺失，更是给药品安全使用带来巨大隐患。虽然在《药品注册管理办法（修订稿）》（2017年10月）中也规定企业制定风险管控计划，但是并没有强制性要求，监管无实质性作用。

3.9 药品注册优先审评各环节衔接机制

美国FDA先后开发了多种优先审评模式和机制，已经建立了一套贯穿从药品研发、临床前试验、临床试验申请、临床试验、上市申请、获批上市以及上市后监控整个过程中完备的药品注册优先审评制度体系。以指导和监管为主线，动态评估风险效益，注重前后的关联、呼应和相互制约，是一个有机衔接的整体。

相较美国，我国的药品注册优先审评还处于初期阶段，类似于复制美国模式的初级版本，审评机制上只强调了沟通交流机制，滚动审评、条件审批只是粗略提及，机制单一且缺乏整体联动性。

3.10 药品注册优先审评周边法规、细则和标准体系

美国已经建立了较完备的企业指南和审评管理审评法规体系。美国FDA注重药品审评的周边制度、规范建设工作，每种优先审评模式都配套多部周边的法规、指南和标准，强化了对申请人的指导，一定程度提高了审评效率[8]。以突破性疗法模式为例，美国FDA先后制定了以《企业指南：关于严重疾病的加速项目——药品和生物制品》《药品审评质量管理规范：突破性治疗认定药品和生物制品的管理》《药品审评质量管理规范：获得加速审评的突破性治疗认定药品和生物制品的上市申请审评》为重点的相关配套标准和指南，基本形成了围绕突破性疗法的法规体系[13]。

相较而言，我国的药品注册优先审评制度体系建设才处于起步阶段，2016年开始建立实施，目前针对此制度的管理规范寥寥无几，且大部分不是与标准审评通用，就是处于征求意见阶段，未正式实施。

4 我国药品注册优先审评程序设计建议

结合我国药品注册优先审评实践，借鉴美国成功经验，对进一步完善我国优先审评程序建议如下：

4.1 明确定位，优化机制

进一步明确以临床需求为唯一导向定位，运用风险效益原理着力完善优先审评制度。进一步完善、细化沟通交流、滚动审评、条件审批机制，探索压缩审评节点机制[10]，实现审评流程中每个阶段的最优配置，最大程度推进临床急需药品的审评上市。

4.2 明确分类，精确配置资源

进一步明确和强化满足临床需求为纳入药品注册优先审评制度的唯一评判标准，弱化药品新仿、化药中药的区别，弱化或删减国家行政性审批要素，使优先审评范围更加具有科学性、突出性、明确性和有针对性。

4.3 准入撤销动态化，确保最急需药品审评的最优资源配置

进一步明确药品注册优先审评的纳入标准，并规定对应的撤销标准，树立全程动态的选入撤销机制和理念。做到符合标准随时符合随时申请纳入，一旦不符合即刻退出。另外，要注重纳入和撤出的呼应性，明确后续环节的连贯性，做到科学、规范、动态、连续。

4.4 健全沟通交流体制，加强指导的主动性、全程性、形式多样性、灵活性，提升沟通效率

修订完善《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》，明确以问题为导向，规定常规节点交流内容、申请和驳回事项、沟通形式，使沟通双方都事前有准备地进行沟通，确保沟通的及时性、有效性、顺畅性。建议在药品优先审评申请获得批准后，即由药品审评机构制度与申请者完整沟通计划及后续会议安排，列入计划的可直接按时间节点沟通，无需再申请审批。同时，药品审评机构应提高沟通的主动性和主导型。

此外，药品审评部门内部也应建立及时沟通交流机制，针对对外沟通交流中遇到的共性问题进行沟通讨论，形成FDA内部统一解决问题的原则和标准，进一步提高申请人与审评部门沟通质量、提升效率。

4.5 分步提交，滚动审评，提高审评可操控性，提升审评效率

尽快出台滚动审评实施细则，明确滚动审评适用范围、纳入标准、申请及实施流程，以及具体申请数据提交要求，确保实施的科学性、规范性。

4.6 规范细化条件审批，加快临床急需药品的研发上市

尽快建立从药品注册申请到上市后监管全流程的药品条件审批模式，进一步细化规范指南条文，具体化实施细则，注重与优先审评制度的对接，注重与药品获批上市后执行监管和风险防控制度的衔接。

4.7 明确审评时限，合理缩短上市申请审评周期

药品注册优先审评作为行政许可的特别程序，理应按要求设定审评时限。为体现优越性，建议充分考虑我国实际优先审评药品上市阶段审评的复杂性和人力资源的充足性，设定目标审评时限，合理缩短审评周期。

4.8 强化监管，重视质量，确保民众用药的安全有效

随着我国药品注册优先审评制度的深入开展和全面实施，条件审批模式必将更加频繁地运用到优先审评体系中，为此，在完善条件审批模式具体规定时，应明确规定药品上市后监管细则。对药品上市后研究、限制性适用、提交阶段性报告、信息公开、撤销上市和转为普通上市，以及相关的强制性手段、法律责任等都应予以明确细化的规定，做到有法可依，确保实施公平性[20]。

4.9 注重审评环节联动性，建立有机完整药品注册优先审评制度体系

我国的药品注册优先审评制度建设尚处于起步阶段，正式建立有机完整审评体系的最佳时期，应加强整体制度体系建设，不断丰富和完善有优先审评机制，进一步凸显优先审评优势的同时，注重各种模式和机制之间的联动性、过渡性和相互渗透性，使之成为一个有机整体。

4.10 建立完整制度体系，确保优先审评高效实施

加强优先审评配套的法规、标准、细则和指南体系建设，不但注重以不同审评模式为中心的周边辐射性规范建设，更要注重整个优先审评的全流程法规体系建设，同时要根据优先审评本位制度的不断完善，保证体系的系统性、整体性、动态性。建议尽快对《药品管理法》《药品注册管理办法》等上位法的修订更新。

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（收稿日期：2018-01-12 本文编辑：张瑜杰）