...卢戈氏液染色对早期食管癌和癌前病变的诊治价值

谢燕 文剑波 李兴

【摘要】 因癌症死亡的常见原因中胃癌高居第三， 而胃癌的晚期阶段预后极差， 但是如果能在早期发现并切除， 可以实现良好的预后， 因此对胃癌的早发现成为了胃癌治疗的关键。本文就目前胃癌筛查诊断方案予以综述。

【关键词】 早期胃癌；癌前病变；筛查方案

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2018.11.114

胃癌（gastric cancer， GC）是癌症相关死亡的重要原因。2012年有952000人新患胃癌（占新发癌症病例的6.8%）， 723000人死于胃癌（占新发癌症病例的8.8%）， 其中死亡率最高的地区包括中国、日本和韩国， 全球新发胃癌病例和死亡人数约有60%发生在该地区。但随着内镜下黏膜切除術（EMR）、内镜下黏膜剥离术（ESD）等内镜下治疗技术的发展， 实现了早期胃癌（EGC）的微创手术治疗， 并有望达到EGC的治愈性切除， 同时精确预测淋巴结的转移[1]。因此对EGC的早发现成为了胃癌治疗的关键， 特别是近年来各种筛查方案的出现， 可以更有效的发现早期病变， 提高胃癌的治愈率及患者的生活质量。

1 ABC方案

自1982年发现幽门螺杆菌（Hp）以来， 不仅改变了上消化道疾病的概念， 而且改变了临床胃肠病学的实践[2]， 现在Hp感染被认为是涉及消化性溃疡、慢性胃炎及胃癌发病机制的主要获得因素[3]。而胃蛋白酶原是近年来研究较热门的血清肿瘤标志物， 包括胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）和胃蛋白酶原Ⅱ（PGⅡ）， 由胃黏膜分泌， 并可透过胃黏膜毛细血管进入血液。血清PG浓度可以反映胃黏膜的形态和功能， 随着基底黏膜减少， PGⅠ水平降低， 而PGⅡ水平保持不变， 因此， 血清PGⅠ水平及PGⅠ/PGⅡ比值可以反映胃黏膜萎缩程度[4]。

在日本， PGⅠ≤70 ng/ml， PGⅠ/PGⅡ≤3已被广泛接受为诊断萎缩性胃炎的标准， 其检测的敏感度93%， 特异度88%。而在其他国家如美国或泰国等将PGⅠ/PGⅡ比值设定为2和3.3分别用于萎缩性胃炎和胃癌的诊断， 虽然比值设定不同， 但所有研究均表明PG对胃癌的诊断是有用的[5]。

最近， 血清PG浓度与Hp抗体组合被推荐作为胃癌筛选的一种方案， 即ABC方案。现普遍将PGⅠ水平≤70 μg/L， PGⅠ/PGⅡ比值<3的个体定为PG阳性， 血清Hp抗体效价>10 U/ml的个体定为Hp抗体阳性， 分组如下， Hp抗体阴性和正常PG水平（A组）， Hp抗体阳性和正常PG水平（B组）， Hp抗体阳性和低PG水平（C组）和Hp抗体阴性和低PG水平（D组）。在预测胃癌的风险中， A组与D组不同， 虽然两组中Hp抗体均阴性， 但A组中抗体阴性是因为没有Hp感染， 而D组是因为Hp不能在萎缩性或肠化的胃黏膜中生存[6]。所以Chan等[7]研究认为PGⅠ/PGⅡ用于诊断胃癌的截止值在Hp抗体阴性或阳性的患者中应该是不同的， 其认为在Hp抗体阴性组中为3.1， 在Hp抗体阳性组中为4.1， 这种改良的ABC方法， 与传统方法相比， C组与D组的胃癌人数提高， 113例（62.1%）VS 56例（30.8%）。也有观点认为， 因抗生素使用的增加， 使得Hp意外根除的几率增加[8]， 虽然抗体滴度在Hp根除后显著降低， 但有报道多达45%患者在根除Hp 18个月后再次出现血清学逆转， 因此， 即使在根除成功后也不能获得完全血清学反应阴性。有学者猜想在自发根除的A组中， 虽然Hp抗体滴度显著降低， 但仍没有达到0， 所以降低A组中Hp抗体滴度的截止值可提高肿瘤的检出率， 在A组（345例）中检查出10例胃肿瘤患者， 患病率达2.9%， 通过ROC分析， 其建议将A组中Hp抗体滴度≥3 U/ml， PGⅠ/PGⅡ≤4.3作为A组胃癌筛查截止值， 并进行内窥镜检查。因此ABC法可有效的进行胃癌筛查， 但具体截止值仍存在争议， 需要更多的大样本数据进行确定。

2 内镜技术

白光内镜（WLE）：可较快地了解全胃黏膜情况， 是胃癌筛查的最基本技术。早期胃癌在WLE下可见局部黏膜改变， 黏膜隆起或凹陷、细颗粒状或小结节状粗糙不平、糜烂或溃疡， 皱襞可中断或消失， 黏膜下血管网消失， 组织变脆易出血， 局部变僵硬或变形等。喻杨等[9]认为， 重点关注表面不规则、局部黏膜色调变化、有边界的病灶， 有助于EGC的发现， 而病灶的色调、形态对胃癌病理类型的预判有帮助。因WLE对病变边界、大小及浸润程度均较难判定， 不仅影响活检的准确性， 更易致漏诊， 故常结合其他内镜方法一起检查， 提高病变诊断率。

放大技术（MB）：通过高像素、高分辨特点可清楚地观察胃小凹形态和微血管等细微结构[10]。将胃小凹分为5型（Sakaki分型）：Ⅰ型（小圆型）、Ⅱ型（裂隙型）、Ⅲ型（脑回型或绒毛型）、Ⅳ型（不规则型）、Ⅴ型（破坏的圆形）。放大内镜下EGC微血管常表现为颜色改变， 集合静脉真毛细血管网消失， 同时出现大小不一、分布不规则的新生肿瘤血管。通过对小凹形态及微血管的观察可鉴别良恶性病变。窄带成像技术（NBI）通过虑光片使到达黏膜的光谱发生改变， 从而更清晰的观察胃黏膜血管及结构。高孝忠等[11]研究发现NBI对边界的观察较染色内镜和普通内镜清晰。两种内镜技术具有其自身优势和限制范围， 故目前将窄带成像技术联合放大内镜（ME-NBI）作为早癌的筛查方案。一项包含1724例患者的Meta分析发现， WLE的合并敏感性、特异性和曲线下面积（AUC）分别为48%、67%和0.62；ME-NBI各项分别为83%、96%和0.96。一项前瞻性研究将211例在白光内镜下定性为可疑病变分为五组， 即白光内镜下活检组（EFB）、ME-NBI组、ME-NBI指导下活检组（MNTB）、EFB+ME-NBI组、MNTB+ME-NBI组， 研究发现EFB组的准确性、敏感性、特异性分别为68.2%、62.3%、84.2% ， ME-NBI组分别为76.8%、73.4%、86.0%， MNTB组分别为75.4%、72.7%、82.5%，EFB+ME-NBI组分别为82.0%、85.7%、71.0%， MNTB+ME-NBI组分别为84.8%、89.6%、71.9%， 表明虽然MNTB诊断胃癌较EFB（P=0.048<0.05）有效， 但在联合ME-NBI下， 可不需要进行ME-NBI指导下活检（P>0.05）。对于不确定的病变， 进行ME-NBI下活检时不可避免的需要做更多事情来提高确诊率， 而这往往会导致医疗费用的增加， 以及增加不必要的医疗资源的使用， 因此有学者[12]认为结合白光内镜下活检及ME-NBI即可提高诊断效率。

3 影像学检查

X线荧光射片：是一项将荧光图像摄于胶片上的摄片技术。日本一项基于13年随访的前瞻性队列研究表明， 接受X线荧光射片受试者中总体胃癌死亡风险降低了48%， 在年龄分层中， 40～49岁受试者中死亡率显著降低70%， 而在50～59岁的人群中死亡率降低40%[13]。Hamashima等[14]基于五项病例对照研究及两项队列研究的荟萃分析表明X线荧光射片的灵敏度为60%～80%， 特异度为80%～90%， 受试者的5年生存率为74%～80%， 非筛查组为46%～56%， 而基于两项队列研究荟萃分析发现内镜筛查的检出率为77.8%和84%， 两者无明显差异， 故研究者推荐X线荧光射片可运用于胃癌的筛查， 且与直接X射线摄影接触辐射量（男4.9 mSv， 女3.7 mSv）相比， X线荧光射片辐射量更低（男0.6 mSv， 女0.6 mSv）。

X线气钡造影：采用多种体位， 使气钡剂在胃内不断重新分布， 从而快速准确获得胃各部分的充盈相、黏膜皱襞相及气钡双对比相[15]。因为可以多体位射片、实时观察、动态显影等优势， 且目前数字化技术的普及、X线造影图像质量的提高， 优质的双对比图像已能发现各型的早期胃癌， 包括癌灶最大径<1.0 cm甚至0.5 cm的小胃癌和微小胃癌[16]。有学者研究认为应用低渗措施可限制胃部的运动性， 从而更好地显示胃的精细结构， 大大提高较小病变的检出率， 降低误诊率。且良好的X线气钡双对比造影可以显示病变本身的细微结构及周围黏膜情况[17]。文献报道腔壁线增粗、稍僵、不光整、颗粒状影、双边征、浮木征是早期胃癌有价值的征象[18]。在大量胃癌的综述中， 使用气钡双重造影诊断或怀疑诊断为胃癌的灵敏度为96%， 这与内镜检查和病理检测所报道的敏感性分别为94%和99%相当， 在同一研究中， 只有4%的患者被推荐用于内窥镜检查， 因为气钡双重造影可明确诊断。且与内镜相比， X线气钡造影具有更安全、价格更便宜等优势。

4 小结

既往血清肿瘤标志物如癌胚抗原 （CEA）、糖类抗原19-9（CA19-9）等， 特异度较低， 诊断价值有限， 随着胃癌特异性血清肿瘤标志物的发现， 胃癌的早期特异性无痛性诊断将成为可能。随着内窥镜技术的发展， 内镜已不仅局限于对黏膜表观进行观察， 更允许在常规内窥镜检查期间对活组织进行实时组织学分析， 减小活检误差并得到正确的诊断， 从而使内窥镜下切除的几率增高[19]。现代放射影像技术的飞速发展克服了传统技术的不足， 能更好地显示胃的精细结构， 大大提高较小病变的检出率， 降低误诊率。但不管是血清学检测还是影像检查、内镜技术均有其局限性， 因此， 将各种方法联合应用， 共同诊断， 将有助于提高早期胃癌的确诊率， 降低漏诊率。

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[收稿日期：2017-12-26]