小剂量rt PA 与尿激酶静脉溶栓治疗急性脑梗死的疗效比较
杨林松
[摘要] 目的 探討不同剂量尿激酶静脉溶栓治疗脑梗死的临床疗效和安全性。方法 方便选取于该院2011年1月—2016年5月收治的脑梗死患者122例为研究对象，依据尿激酶应用剂量随机分组，其中A组（n=62）应用剂量为中剂量（100万IU），B组（n=60）应用剂量为大剂量（150万IU），比较两组临床疗效。 结果 A组总有效率为85.4%，B组为83.3%，对比差异无统计学意义（P>0.05）。A组和B组治疗前神经功能缺损评分分别为（16.42±3.74）分和（16.36±3.52）分，差异无统计学意义（P>0.05）；A组和B组治疗后24 h后神经功能缺损评分分别为（7.33±1.73）分和（7.24±1.67）分，差异无统计学意义（P>0.05）；在治疗后7 d神经功能缺损评分同样差异无统计学意义（P>0.05）。A组与B组治疗后90 d Barthel指数分别为（75.99±19.78）和（74.92±19.18），差异无统计学意义（P>0.05）；Rankin评分分别为（2.63±0.57）分和（2.73±0.55）分，差异无统计学意义（P>0.05）。药物安全性：A组不良事件发生率为3.2%，明显低于B组16.6%，对比差异有统计学意义（P<0.05）。结论 相较于大剂量（150万IU）尿激酶，中剂量（100万IU）尿激酶静脉溶栓治疗脑梗死的疗效相当，但安全性更高，值得推广。
[关键词] 尿激酶；静脉溶栓治疗；脑梗死
[中图分类号] R743 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2016）12（b）-0115-04
Efficacy and Safety of Intravenous Thrombolysis with Different doses of Urokinase in the Treatment of Cerebral Infarction
YANG Lin-song
Department of Neurology， Hanjiang Hospital， Putian City， Putian，Fujian Province， 351111 China
[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy and safety of intravenous thrombolysis with different doses of urokinase in the treatment of cerebral infarction. Methods Convenient selection a total of 122 patients with cerebral infarction admitted in our hospital from January 2011 to May 2016 were randomly divided into two groups according to the application dose of urokinase. The dose of group A（n = 62） was 1 million IU，the group B n = 60） were treated with high dose （1.5 million IU）. The clinical efficacy was compared between the two groups. Results The total effective rate was 85.4% in group A and 83.3% in group B. In group A and group B， the scores of neurological deficits （16.42 ± 3.74）points and （16.36 ± 3.52）points were not significantly different （P> 0.05） The neurological deficit scores （7.33 ± 1.73）points and （7.24 ± 1.67）points， respectively， were not significantly different （P> 0.05）； neurological deficit scores at 7 days after treatment given critical （P> 0.05）. Conclusion1. The Barthel index was （75.99 ± 19.78） and （74.92 ± 19.18） at 90 days after treatment in group A and B， respectively （P <0.05）. Rankin score （2.63 ± 0.57）points And （2.73 ± 0.55）points， respectively， there was no significant difference （P> 0.05）. Drug safety： the incidence of adverse events in group A was 3.2%， significantly lower than that in group B 16.6% （P <0.05）. Conclusion Compared with large dose （1.5 million IU） of urokinase， middle dose （1 million IU） urokinase intravenous thrombolytic therapy for cerebral infarction is equivalent， but the safety is higher， worthy of promotion.
[Key words] Urokinase； Intravenous thrombolytic therapy； Cerebral infarction
缺血性脑血管病/脑梗死危害性很大，使患者生存质量严重下降，同时带来巨大的家庭和社会的问题。溶栓是目前最有效的治疗方法，临床应用较多的溶栓药物之一为尿激酶，尿激酶在中国临床研究证实并被指南推荐，具有价廉优点，但是尿激酶存在较多出血不良反应，为减少不良反应，设计中剂量尿激酶（100万IU）研究，对从2011年1月—2016年5月该院收治的122例脑梗死患者为研究对象，以明确其疗效及安全性，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
该次研究对象方便于该院收治的脑梗死患者122例，均经头颅MRI或CT检查确诊为脑梗死，且与中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2010）中急性脑梗死诊断标准相符[1]。临床入组标准：①年龄18～80岁；②发病6 h以内；③头颅CT平扫已排除颅内出血且无早期大面积脑梗死的影像学改变；④脑功能损害持续存在超过1 h且比较严重（NIHSS评分4～22分）；⑤患者及家属签署知情同意书。临床排除标准：①既往有颅内出血，包括可疑蛛网膜下腔出血；近3个月有头颅外伤；近3周内有胃肠或泌尿系统出血；②近3个月有脑梗死或心肌梗死病史，但陈旧小腔隙未遗留神经功能体征者除外；③近2周内进行过大的外科手术；近1周内存在不易压迫止血部位的动脉穿刺；④体检发现有活动性出血或外伤（或骨折）的证据；⑤严重心、肾、肝功能不全或严重糖尿病者；⑥已口服抗凝血药，且国际标准化凝血酶原时间比值（INR）>1.5；48 h内接受过肝素治疗（活化部分凝血活酶时间超出正常范围）；⑦血小板计数<100×109/L，血糖<2.7 mmol/L；⑧血压：收缩压>180 mmHg，或舒张压>100 mmHg；⑨妊娠 ；⑩不合作。依据尿激酶应用剂量分组，其中A组（n=62）应用剂量为中剂量（100万IU），B组（n=60）应用剂量为大剂量（150万IU）。A组中36例为男性，26例为女性，年龄为38～78岁，平均（55.6±6.7）岁；B组中38例为男性，22例为女性，年龄为39～77岁，平均（54.5±6.1）岁。两组患者在年龄、性别上对比差异无统计学意义（P>0.05），具有均衡性。
1.2 方法
A组患者入院后即刻在100 mL生理盐水中加入100万IU尿激酶（国药准字：H32023290），静滴，时间控制在30 min内；B组入院后即刻在100 mL生理盐水中加入150万IU尿激酶，静滴，时间控制在30 min内。通常首次溶栓同日予他汀类药物稳定粥样斑块等治疗，溶栓24 h后予肠溶阿斯匹林（国药准字：H20046739）或氢氯吡格雷（国药准字：H20000542）抗血小板集聚等。溶栓治疗过程中对血压行密切监测，观察颅脑、消化道、皮肤及黏膜等有无出血现象。
1.3 疗效判定标准
①于治疗前、治疗后24 h、7 d应用NIHSS（美国国立卫生院神经功能缺损评分）评定两组神经功能缺损程度，并检测血纤维蛋白原、血黏度及血小板计数，据此判定两组临床疗效[2]：NIHSS评分大幅度减少，超过90%判定为临床治愈；NIHSS评分有所减少，在45%～90%范围内判定为显效；NIHSS评分降低，在18%～45%范围内判定为有效；NIHSS评分减少在18%以内甚至增加判定为无效。②发病90 d后Barthel指数和Rankin量表评定生活质量。③药物安全性：记录治疗期间药物不良反应发生情况。
1.4 统计方法
统计学处理上述数据，主要应用SPSS 21.0统计学软件，计数资料用（%）表示，组间比较用χ2检验；计量资料用标准差（x±s）表示，组间比较用t检验，P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 两组临床效果对比
A组临床治愈30例，有效23例，无效9例，总有效率85.4%，B组临床治愈26例，有效24例，无效10例，总有效率83.3%，差异无统计学意义（P>0.05）。
2.2 两组治疗前后神经功能缺损评分
A组与B组治疗前、治疗后24 h与治疗后7 d神经功能缺损评分对比差异无统计学意义（P>0.05），说明100万IU与150万IU剂量尿激酶静脉溶栓治疗脑梗死均可有效改善神经功能缺损评分。
2.3 Barthel指数和Rankin量表比较
A组与B组治疗后90 d Barthel指数和Rankin评分对比差异无统计学意义（P>0.05），说明100万IU与150万IU剂量尿激酶静脉溶栓治疗脑梗死均可有效改善神经功能恢复。
2.4 药物安全性
两组不良事件发生率对比 A组无全身出血或脑出血现象，2例死亡，死因为大面积脑梗死，发生率为3.2%；B组6例脑出血，均死亡，另2例咳血，2例消化道出血，发生率为16.6%，A组与B组不良事件发生率在统计学上差异有统计学意义（P<0.05，χ2=6.174）。提示100万IU剂量相较于150万IU剂量尿激酶静脉溶栓治疗脑梗死安全性更高。
3 讨论
随着临床对脑梗死发病机制及病理研究的不断深入，半暗带学说获得临床认可。急性缺血性卒中病灶主要构成为最外侧良性低灌注区、中心坏死区、灌注异常区及弥散异常区，其中缺血半暗带区指灌注异常区与弥散异常区。半暗带生理病理过程具备动态性，局灶性坏死区周边出现可逆性损伤区，缺血时间越长且程度越大，中心坏死区也会随之扩大，相应地缩小缺血半暗带区[3]。
脑梗死急性期治疗的根本目的在于挽救处于急性低灌注但仍未进展至不可挽救的梗死核心的缺血半暗带。目前指南推荐的血流再灌注的方法有静脉溶栓和血和血管内治疗，后者包括动脉内溶栓、机械取栓、急性血管成形和支架术等。虽然目前一些机械取栓装置已经有了较高的血管再通率，但介入治疗对于医院的设备以及医务人员的配置及枝术要求更高，因此，静脉溶栓仍旧是目前首选的再灌注治疗方案[4]。溶栓疗法可及时将血栓溶解，将缺血脑组织血液供应恢复，将缺血半暗带挽救，同时对相应神经功能予以改善。在诸多溶栓药物中包括尿激酶和重组组织型纤维酶原激活剂（rt-PA），尿激酶相对重组组织型纤维酶原激活剂（rt-PA）①价格低廉，属于血纤蛋白溶酶原激活剂，在基层医院中亦可推广使用，节约医疗资源。②rt-PA溶栓时间窗为4.5 h，而尿激酶为6 h，故更多人群获益。尿激酶静脉溶栓可转化纤溶酶原至纤溶酶，将机体代谢无异常时纤维蛋白溶解系统激活，抑制血小板集聚，稀释血液，且在血栓中心部位将纤维蛋白酶激活并水解，避免血小板网状结构出现断裂现象，聚集红细胞将血栓溶解。而尿激酶静脉溶栓剂量与时间直接对临床疗效及不良反应产生影响。大量研究证实越早开展溶栓治疗脑梗死患者效果越优，诸多报道提出急性脑梗死发病6 h内为最佳溶栓时间，若超过会导致溶栓效果大打折扣。因发病6 h内正常脑组织与严重缺血区之间存在缺血半暗带，其灌注状态较低，在该时间内即刻干预特别是采用溶栓治疗可最大限度将可逆性损伤神经细胞抢救过来，缩小梗死灶，将患者生活质量改善。该组A组总有效率为85.4%，B组为83.3%，对比差异无统计学意义（P>0.05）；学者周琼[5]在活血化瘀药物血栓通药物的基础上联合应用小剂量的尿激酶，其总有效率高达94.12%，总有效率与该文的研究之间存在着一定的差异，是由于应用药物之间的差异造成的。两组治疗前、治疗后24 h、治疗后7 d神经功能缺损评分对比差异无统计学意义（P>0.05），A组与B组治疗后90 d Barthel指数和Rankin评分对比差异无统计学意义（P>0.05）；学者刘辉等[6]的研究同样发现应用中等剂量尿激酶溶栓治疗，其治疗后24 h、7 d神经功能缺损程度评分、Barthel指数和Rankin评分与大剂量治疗组之间差异无统计学意义。提示大、中剂量尿激酶均可有效治疗急性脑梗死。而临床对尿激酶溶栓剂量也存在争议，部分学者建议用量为100万～150万IU，但研究证实大剂量尿激酶静脉溶栓治疗虽有一定效果，但是会导致不良事件如颅内出血、消化道出血等，预后差，甚至致死。A组不良事件发生率为3.2%，明显低于B组16.6%，对比差异有统计学意义（P<0.05），与其他研究相似[7]。出血为发生率最高的并发症之一，可能关联于继发性纤溶亢进、缺血后损伤血管壁、血流再通后增高灌注压或出凝血功能障碍等[8]。为此治疗过程中需尽量将尿激酶用量减少，对出血倾向予以严格观察，定期开展血凝指标监测，以减少治疗后出血现象。
综上所述，相较于大剂量尿激酶150万IU，中剂量100万IU静脉溶栓治疗脑梗死可改善神经功能缺损，疗效优良，且安全性更高，可减少出血不良事件，改善预后，值得推广。该研究尚存在一些局限，该研究为一单中心、小样本实验，需进一步大样本对照研究证实，且未能根据TOAST分型进一步细分进行分析，未来拟根据TOAST分型选择患者作为对照，做更细致深入的探讨，以改善溶栓患者预后。
[参考文献]
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[3] 何晓燕，姚静.不同剂量尿激酶在急性脑梗死溶栓治疗中的效果比较[J].健康必读，2012（11下旬刊）：418.
[4] 凌倚峰，程忻，杨璐萌，等.急性缺血性卒中静脉溶栓治疗的临床预后影响因素分析[J].中华神经科杂志，2014（7）：449-454.
[5] 周琼. 小剂量尿激酶联合必存静脉溶栓治疗急性脑梗死疗效观察[J].中国实用医药，2015，10（2）：117-118.
[6] 劉辉，彭有鼎，郝孔志.中等剂量尿激酶静脉溶栓治疗急性脑梗死疗效和安全性观察[J]. 中国临床研究，2013，25（9）：851-852.
[7] 李纳新.急性脑梗死患者应用不同剂量尿激酶静脉溶栓的临床分析[J].中国实用神经疾病杂志，2014，17（4）：85-86.
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（收稿日期：2016-09-15）
