陈韵岱 冠状动脉微血管功能障碍的研究进展
张秀芳
【摘要】目前临床无阻塞性冠状动脉病变的心绞痛患者并不少见，冠脉血管功能性病变尤其是冠脉微血管功能障碍（CMD）在此类病例中占有很大比例。冠脉造影中通过侵入性手段检测冠脉微循环功能是目前CMD诊断的金标准。由于越来越多的研究证实CMD患者（尤其是女性患者）发生心血管事件风险显著增加，并预后不良，因此对于CMD患者的治疗非常重要，此文对近年来CMD治疗新进展进行综述。
【关键词】冠状动脉微血管功能障碍；治疗进展
【中图分类号】R541.4 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2017.08..02
在冠脉造影中发现没有冠心病（coronary artery disease，CAD）的胸痛患者至少占到了10～30%[1]，被认为冠状动脉微血管功能障碍（coronary microvascular dysfunction，CMD），亦称微血管心绞痛，这首次被Cannon等人被提出来[2]。CMD通常被定义为小动脉的血管扩张受损，导致从舒张到收缩时血流不足。CMD患者预后不良，在无CAD胸痛患者随访1个月后其死亡或心肌梗死风险为2%，这些患者是有多种不同病理生理过程引起的[3-4]，其中突出的是冠状动脉微血管内皮功能障碍[5]。
传统的侵入性血管造影不能直视微循环，但其侵入性测量冠状动脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）以及正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）或心脏磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging，CMR）分析心肌灌注储备（myocardial perfusion reserve，MPR）能够直接准确地评估冠状动脉微血管功能，CMD患者普遍见于女性并预后较差[6]。
目前治疗CMD患者的药物包括血管内皮功能障碍的治疗，心绞痛和心肌缺血治疗以及包括催眠和脊髓電刺激等其他治疗[7-8]。
1 治疗血管内皮功能障碍等药物
1.1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统
血管紧张素II抑制剂可能改善内皮功能，但持续治疗可能发生“醛固酮逃逸”。但Bavry等人研究表明在血管紧张素II抑制剂治疗CMD患者加入醛固酮受体阻滞剂并不能改善冠状动脉内皮或微血管功能及症状[9]。Iino K等人对27名患者进行研究，在坎地沙坦治疗后心血管事件存活率明显高于安慰剂组，差异有统计学意义有（P<0.05），可以表明血管紧张素II受体阻断剂（ARB）改善外周血管内皮功能障碍，可以预防心血管事件，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统对于微血管疾病有一定疗效[10]。
1.2 他汀类药物
Eshtehardi等人，他们用80 mg的阿托伐他汀治疗20个CMD患者，持续6个月时间，研究表明可以改善CFR（P=0.23）和HMR（P=0.12）值，大剂量阿托伐他汀除了可以改变斑块表型及成分也可以适当的改善冠状微血管功能，他汀类药物可能提高CMD的抗炎和抗动脉粥样硬化作用[11]，Cocco等人认为，他汀类药物对治疗X综合征起到积极作用[12]。
1.3 阿司匹林
阿司匹林是临床上广泛用于抗血小板治疗和心血管疾病二级预防的基础药物，可以抑制炎症和血小板聚集。马晓磊等人研究表明低浓度阿司匹林（1～100 ?mol/L）对心肌微血管内皮细胞（CMECs）的存活无明显影响，但却能促进CMECs迁移、成管能力，而高浓度的阿司匹林（1000～5000 ?mol/L） 显著抑制CMECs增殖、下调AKT磷酸化水平、细胞凋亡增多，低剂量的阿司匹林可能会增加内皮细胞功能，用于治疗CMD患者13。然而，Camarqo EG等人认为服用大剂量的阿司匹林（150～300 mg/d）有效预防心血管疾病的糖尿病微血管并发症[14]。
2 治疗心绞痛及心肌缺血类药物
2.1 β-受体阻滞剂
Barbato等人对43例患者给予非选择性的β-受体阻滞剂普萘洛尔（30 μg/kg，n = 20）和选择性β1-受体阻滞剂美托洛尔（40 μg/kg，n = 23）前后测血管阻力指数（IMR），研究表明β-受体阻滞剂并不能改善IMR15；心得安除了逆转心脏结构，还可以改善心脏微血管的功能，β受体阻滞剂比其他抗缺血性药物改善心绞痛症状更有效16-17。
2.2 钙通道阻滞剂
众所周知，钙通道拮抗剂可有效的缓解冠状动脉痉挛，并且减少微血管张力，从而有可能提高CMD患者的CFR或MPR值。对16例患者进行病例对照研究，评价地尔硫卓对冠状动脉血流的影响。静脉注射地尔硫卓五分钟后，微血管心绞痛患者的冠状动脉血流量从178～170ml/min，
无显著下降，该研究认为地尔硫卓不能纠正受损冠状动脉血流储备[18]。
2.3 硝酸盐
硝酸盐使平滑肌舒张，因此对血管可产生舒张作用。一些研究探讨硝酸盐作用在CMD患者并没有发现任何好处。Russo等人，表明在用硝酸异山梨酯后压力测试参数无明显变化[19]。目前并不推荐微血管病变继续应用硝酸盐类药物缓解症状。
2.4 雷诺嗪
CMD发展中的主要机制是小冠状动脉内皮功能障碍明显导致冠状动脉血流储备的减少，雷诺嗪是一种新抗心绞痛药物，机制是选择性抑制晚钠电流导致舒张期有效的冠状动脉充盈，从而改善左心室舒张充盈，可以改善CMD患者胸痛症状20。
3 其他治疗
睡眠与睡眠障碍与心血管疾病有关，并且微血管功能是早期心血管疾病预兆。在259名参与者进行分析，与有充足睡眠时间的女性相比，睡眠时间不足（<7 h），微血管功能显著降低，差异有统计学意义（P<0.05），与那些良好的睡眠质量以及足够的持续时间的男性患者相比，睡眠质量不佳及时间短的患者微血管功能显著降低（P>0.05）。这项研究表明睡眠和微血管功能之间有关联[21]。endprint
脊髓刺激和增強型体外反搏（enhanced external counterpulsation ，EECP）已用于研究无冠心病胸痛患者。脊髓刺激认为是调节疼痛相关的神经信号，并通过交感神经的影响增加心肌血流量。EECP增加心脏的舒张期血流，从而增加冠脉微血管血流，Luo等人发现在接受EECP病人心绞痛症状都有改善[22]。
CMD的患者应严格控制其心血管危险因素，并且联合应用他汀类药物、ACE抑制剂、抗心绞痛药物等，症状可以显著改善。Rho激酶抑制剂和内皮素受体拮抗剂等药物，在未来可能被证明是有用的23。
CMD在女性胸痛患者中发病率高，症状缺乏特异性，并对其机制尚未明确，CMD不仅给患者带来巨大的经济损失，更增加了不良心脏事件的风险，尚没有大规模的随机对照临床试验指导治疗策略的选择，因此对于未来开展对于传统抗栓抗缺血治疗、非传统药物治疗后临床转归的研究是十分有意义的。
参考文献
[1] Farrehi PM，Bernstein SJ，Rasak M，et al. Frequency of negative coronary arteriographic findings in patients with chest pain is related to community practice patterns.Am J Manag Care.2002；8：643–648.
[2] CANNON R O，EPSTINSE.Microvascular angina as a cause of chest pain with angiographically normal coronary arteries[J].Am J Cardiol，1988，61：1338-1343.
[3] Pepine CJ，Anderson RD，Sharaf BL，et al.Coronary Microvascular Reactivity to Adenosine Predicts Adverse Outcome in Women Evaluated for Suspected Ischemia.J Am Coll Cardiol.2010； 55：2825–2832.
[4] Bugiardini R，Bairey Merz CN，et al.Angina with“normal”coronary arteries：a changing philosophy.JAMA.2005；293：477–484.
[5] Petersen JW，Pepine GJ，et al.Microvascular coronary dysfunction and ischemic heart disease：where are we in 2014？ Trends in cardiovascular medicine.2015；25（2）：98-103.
[6] Shome JS，Perera D，et al.Current perspectives in coronary microvascular dysfunction.Microcirculation.2017；24（1）：1-12.
[7] Samim A，Nugent L，et al.Treatment of angina and microvascular coronary dysfunction.Curr Treat Options Cardiovasc Med.2010；12（4）：355-364.
[8] 张 霄，代玉洁，杨 洋，等.冠状动脉微循环障碍及微血管型心绞痛的治疗现状[J].现代生物医学进展，2016，16（28）：5583-5585.
[9] Bavry AA，Handberg EM，Huo T，et al.Aldosterone inhibition and coronary endothelial function in women without obstructive coronary artery disease：An ancillary study of the National Heart，Lung，and Blood Institute–sponsored Womens Ischemia Syndrome Evaluation.American Heart Journal.2014； 167：826–832.
[10] Iino K，Watanabe H，Iino T，et al.Candesartan improves impaired endothelial function in the human coronary artery.Coron Artery Dis.2012；23：278–83.
[11] Eshtehardi P，McDaniel MC，Dhawan SS，et al.Effect of intensive atorvastatin therapy on coronary atherosclerosis progression，composition，arterial remodeling，and microvascular function.J Invasive Cardiol.2012； 24：522–529.
[12] Cocco G，Jerie P，et al.Angina pectoris in patients without flow-limiting coronary artery disease （cardiac syndrome X）.A forest of a variety of trees.Cardiol J.2015；22（6）：605-612.endprint
[13] 马晓磊，吕安林，郭忠尚，等.阿司匹林对心肌微血管内皮细胞血管新生功能的影响[J].心脏杂志，2015，27（3）：265-270.
[14] Camarqo EG，Gross JL，et al.Low-dose aspirin in patients with diabete melitus：risks and benefits regarding macro and microvascular complications.Arq Bras Endocrinol Metabol.2007；51（3）：457-465.
[15] Barbato E，Sarno G，et al.Impact of alpha-and beta-adrenergic receptor blockers on fractional flow reserve and index of microvascular resistance.J Cardiovasc Transl Res.2014；7（9）：803-809.
[16] Freitas F，Estato V，et al.Cardiac microvascular rarefaction in hyperthyroid rats is reversed by losartan，diltiazem，and propranolol.Fundam Clin Pharmacol.2015；29（1）：31-40.
[17] Di Franco A，Villano A，et al.Correlation between coronary microvascular function and angina status in patients with stable microvascular angina.Eur Rev Med pharmacol Sci.2014；18（3）：374-379.
[18] Sutsch G，Oechslin E，Mayer I，Hess OM.Effect of diltiazem on coronary flow reserve in patients with microvascular angina.Int J Cardiol.1995； 52：135–43.
[19] Russo G，Di Franco A，Lamendola P，et al.Lack of effect of nitrates on exercise stress test results in patients with microvascular angina.Cardiovasc Drugs Ther.2013； 27：229–234.
[20] Osovska NY，Kuzminova NV，et al.Ranolazine therapy in drug-refractory ventricular arrhythmias.Wiad Lek.2016；69（6）：832-837.
[21] Bonsen T，Wijnstok NJ，et al.Sleep quality and duration are related to microvascular function：the Amsterdam Growth and Health Longitudinal Study.J Sleep Res.2015；24（2）：140-147.
[22] Luo C，Liu D，Wu G，et al. Effect of enhanced external counterpulsation on coronary slow flow and its relation with endothelial function and inflammation： a mid-term follow-up study.Cardiology.2012；122：260–8.
[23] Onq P，Athanasiadis A，et al.Treatment of Angina Pectoris Associated with Coronary Microvascular Dysfunction.Cardiovasc Drugs Ther.2016；30（4）：351-356.
本文編辑：李 豆endprint
