杜仲的植物雌激素活性成分的研究.pdf

黄晶晶+虞舜

摘要：本文对具雌激素活性植物中药的国内外研究成果进行了梳理，整理了已确定有雌激素活性的植物中药，分析了其功效分类，概述了相关临床研究进展。文中对雌激素活性植物中药的概念和内涵进行了探讨，提出雌激素活性植物中药的研究必须明确“双向作用”是否成立以及成立的前提或条件，以解决中药治疗激素依赖性乳腺癌安全性问题；同时亟待解决快速筛查实验和标准的建立以及实验成果向临床应用转换等关键问题。

关键词：植物雌激素；中药；雌激素活性；雌激素依赖型疾病；述评

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.06.034

中图分类号：R282.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2016）06-0123-08

Abstract： This article sorted out research results of traditional Chinese herbal medicine at home and abroad， cleared up confirmed traditional Chinese herbal medicine with estrogen activity， analyzed the function classifications， and reviewed relevant clinical research progress. It also discussed the concept and connoation of traditional Chinese herbal medicine with estrogen activity， and proposed that the research on traditional Chinese herbal medicine with estrogen activity should clarify whether “bidirectional effect” establishes and the preconditions and requirements of the establishment， with a purpose to solve the security problems about hormone dependency caused by TCM therapy. Meanwhile， the problems about quick-screening experiments， standard establishment， and the transformation of experimental achievements to clinical application are waiting to be solved.

Key words： phytoestrogen； traditional Chinese herbal medicine； estrogen activity； estrogen dependent diseases； review

雌激素活性植物中药，是指含有植物雌激素（PE）成分并整体呈现雌激素活性，能与雌激素受体（ER）特异性结合的植物中药。近20年来越来越多学者致力于雌激素活性植物中药、复方及其单体、化合物的筛查与研究。随着研究的不断深入，国内外正呈现由植物雌激素筛查向疾病防治、由基础实验向临床实验转化的趋势。笔者在检索中国知识资源总库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、Pubmed相关文献的基础上，对雌激素活性植物中药相关国内外研究进展及存在的问题作一梳理，以备临床和科研参考。

1 资料与方法

1.1 检索方法

在CNKI高级检索界面，选择精确匹配、中英文扩展检索，以[（植物雌激素or类雌激素）and中药]为检索式，时间自建库至2015年10月26日的期刊、硕博士学位论文数据库等。在CBM分别以“植物雌激素”“类雌激素”检索全部数据库；以phytoestrogens、estrogen、MCF-7 cells、Enzyme-linked Immunosorbent Assay、WO-Hybrid Systerm Techniques、Hela cells、uterus和Medicine，chinese traditional、drug，chinese herbal为检索词，在Pubmed建库至2015年10月26日所发表文献。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①研究对象为植物中药（《中华本草》[1]所收录），包括植物中药水煎剂、提取物或明确标明来源（出自某种植物中药）的单体、化合物；②研究方法为雌激素筛查实验；③同一植物有相反的实验结果者仍列入，至少有1篇报道实验结果呈阳性。

排除标准：①剔除重复、综述、报纸、临床报道等文章；②未注明来源的PE成分（单体、化合物）。

2 结果

2.1 已发现具雌激素活性植物的中药

本次检索共得文献9545篇，其中CNKI文献6780篇，CBM文献858篇，Pubmed文献1907篇；另辅以手工补充检索得到文献2篇。通过阅读标题和摘要，剔除重复、综述、报纸、临床报道类文献，最终按照纳入和排除标准，纳入文献212篇，包含63种雌激素活性植物中药，见表1。

2.2 功效分类

63味植物中药依据《中华本草》所载第一功效进行分类（见表2）。包括补虚药21味，清热药11味，活血药7味，解表药5味，利水渗湿药、消食药各4味，温里药、祛风湿药、收涩药各3味，平肝熄风药、止血药各1味，其中补虚药比例最大（33.33%），其次为清热药（17.46%）。

2.3 雌激素活性植物中药所含成分分类

植物中药所含雌激素活性相关成分的研究，一直是国内外学者研究的热点。目前其分类多与PE相同。如潘氏等[43]将PE分为异黄酮类（isoflavones）、木酚素类（lignans）、黄豆素类（coumestanes）及真菌雌激素类（mycoestrogen）。有学者将其分为大豆异黄酮（染料木黄酮和大豆苷元），香豆素类（香豆雌酚），木脂素（肠内脂和肠二醇）和芪类（白藜芦醇）[44]；YILDIZ[45]将其按二分类法进行分类，即类黄酮类和非类黄酮类。类黄酮类主要包括3大类：异黄酮类（染料木黄酮、大豆苷元、大豆黄素、鹰嘴豆芽素A、芒柄花素、芒柄花苷、樱黄素），香豆素类（香豆雌酚、4-甲氧基香豆雌酚），异戊烯基黄酮类化合物[8-异戊烯基柚苷配基、6-异戊烯基柚（苷）配基、黄腐醇、异黄腐醇]，非类黄酮类主要为木酚素类（落叶松脂素、异落叶松脂素、罗汉松树脂酚甙、开环异落叶松脂素、松脂酚、真菌类雌激素、玉米赤霉烯酮类、α-玉米赤霉烯酮类、β-玉米赤霉烯酮类、二羟基苯甲酸酮）。

3 植物雌激素与临床

3.1 癌症与植物雌激素

早期的流行病学调查研究显示，东方人群的乳腺癌、前列腺癌等疾病发病率远远低于西方人群；另有研究发现，移居到美国、澳大利亚、英国等西方国家的中国人和日本人发病率明显上升[46-47]，因此推测可能与东方饮食富含PE，特别是大豆异黄酮有密切关系。MULLIGANL等[48]通过欧洲营养与癌症前瞻性研究，发现PE与豆类食品摄入较高的人群，比不吃豆类食品、PE摄入量较低的人群更年轻、更健康，体质指数（BMI）也较低。

3.1.1 乳腺癌 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，也是导致女性癌症患者死亡最主要的因素。LAHMANN等[49]调查显示，在西方国家每日豆制品摄取量少于1～3 mg，而亚洲人群每日摄取量达5～80 mg。MESSINA等[50]通过进一步比较研究亚洲4个地区——中国、新加坡、日本及中国香港豆制品和大豆异黄酮摄入量，发现日本成年人每日摄入量最大，每日消耗6～11 g大豆蛋白和25～50 mg大豆异黄酮。

近年来，随机对照试验（RCT）或循证医学研究表明PE可降低乳腺癌的发生风险。李氏等[51]Meta分析研究显示，经常食用大豆异黄酮人群乳腺癌的发病率明显低于其他人群，提示大豆异黄酮可降低乳腺癌的发生风险。SEIBOLD等[52]通过观察研究2182例50～74岁乳腺癌患者生活饮食习惯，发现高剂量木脂素可减少乳腺癌的病死率。然而，在不同地区、不同人群中的研究结论并不完全一致，一些随机试验研究结果表明，PE对更年期前后女性乳腺密度的影响不同。CHEN等[53]通过更新Meta分析发现，摄入大豆异黄酮可同时降低更年期及其以前女性患乳腺癌的风险，但人群中的差异很大，即摄入大豆异黄酮饮食可显著降低亚洲人群罹患乳腺癌的风险，而无充分证据说明在西方国家人群摄入大豆异黄酮可降低乳腺癌的发生风险。

3.1.2 前列腺癌 中华医学会泌尿外科协会2015年发布“前列腺癌根治术后辅助内分泌治疗热点问题和专家共识”指出，前列腺癌是我国近年来发病率上升最快的肿瘤之一，是全球男性第2常见的恶性肿瘤[54]。欧洲泌尿外科学会2015版指南建议：根治性前列腺癌切除术后辅助内分泌治疗是淋巴结阳性患者的标准推荐，辅助内分泌治疗目的是治疗切缘残存病灶、残余的阳性淋巴结及微小转移病灶，以提高患者长期存活率。治疗方法包括去势和抗雄，即睾丸切除术和阻断雄激素与其受体的结合。VAN DIE等[55]通过8项RCT的Meta分析，结果显示大豆或大豆异黄酮可降低前列腺癌发生风险，并具有良好安全性。

3.1.3 结直肠癌 韩国一项病例对照试验研究表明，饮食摄入较高的豆制品或大豆异黄酮，可降低结、直肠癌的患病风险，对降低远端结肠和直肠癌风险的作用尤为显著[56]。

3.2 围绝经期综合征及骨质疏松与植物雌激素

随着人口老龄化，围绝经期综合征越来越突出，骨质疏松及骨质疏松引起的骨折成为全球范围内致伤、致残的一个重要因素[57]。骨质疏松是因骨量低下、骨微结构破坏，导致骨脆性增加、易骨折，并与年龄增长、雌激素缺乏和基因相关的进行性发展的疾病，以中老年女性居多，雌激素的缺乏被认为是最主要的因素。激素疗法（hormone therapy，HT）被认为是治疗围绝经期综合征及其所引起的骨质疏松最有效的方法。然而，2002年美国妇女健康倡议协会提出：HT特别是雌激素与孕激素联合应用，可增加50～79岁围绝经期女性发生血栓、卒中、乳腺癌及心脏病风险。这促使研究人员致力于寻找一种天然的具有雌激素样作用而又无不良反应的药物[58]。因此，PE的研究自然而然成为业界关注的热点，至今业已有许多RCT及循证医学研究表明，PE可有效防治围绝经期综合征及骨质疏松。YANG等[59]通过台湾围绝经期女性6个月RCT，发现每日服用35 mg或70 mg大豆异黄酮可有效改善围绝经期症状，降低总胆固醇（TC）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，并能改善骨质流失的情况。2015年《中国骨质疏松性骨折诊疗指南》[60]已将含黄酮类中药列入抗骨质疏松用药。

3.3 心血管疾病与植物雌激素

血脂代谢紊乱是心血管疾病首要的风险，WHO评估报告称超过60%冠心病和40%缺血性中风是由血脂超标引起[61]。2013年，美国心脏病学会制定的“心血管风险评估指南”在大样本没有动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）临床症状和体征的成人研究中，提出了用于评估ASCVD的一级预防，并制订了ASCVD风险公式，将年龄、性别、TC水平、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平、收缩压、是否接受降压治疗、有无糖尿病及吸烟与否列入参考因素[62]。流行病学及RCT研究表明，PE降低TC、LDL-C、血糖及尿酸水平，从而降低心血管疾病发生的风险。VAN DER SCHOUV[63]研究发现，摄取PE饮食可降低动脉硬化风险，从而降低冠心病的发病风险。然而，近两年有临床研究报道不一致的结论，豆制品可降低血脂水平，而大豆异黄酮却不具备类似的作用。LIU等[64]通过6个月的RCT，分别观察豆制品组、低脂牛奶加大豆苷元组，以及低脂牛奶组对血脂和颈动脉内中膜厚度的影响发现，豆制品组可降低LDL-C的水平，但对颈动脉内中膜厚度影响不显著；大豆苷元组及低脂牛奶组对二者均无显著影响。

最近更新的Meta分析结果显示，豆制品可以提高血清HDL-C水平，降低TC、三酰甘油（TG）及LDL-C水平，但大豆异黄酮对其影响并不显著。研究者分析其异质性时提出，不同产地、不同品种的豆制品，以及不同剂量的大豆异黄酮对结果都会产生一定的影响[65]。总之，豆制品降低血脂水平是通过PE（大豆异黄酮），还是通过与大豆蛋白共同作用，仍需进一步临床与实验研究。

3.4 酒精成瘾与植物雌激素

酒精成瘾主要表现为对酒精的耐受、强烈的渴求、强迫性觅酒行为，以及中断饮酒后出现戒断症状。GOWING等[66]研究发现，酒精滥用障碍的人更可能产生酒精依赖和承受酒精对人体的伤害。酒精在人体内绝大部分通过肝脏2个系统3种酶进行代谢，即肝代谢酶系统中的乙醇脱氢酶和乙醛脱氧酶，肝内约80%的酒精在这2种酶的催化氧化下生成乙醛，最终代谢为二氧化碳和水；其余则通过微粒体乙醇氧化代谢系统代谢，参与的酶主要是细胞色素P4502E1（CYP2E1）[67]。

KEUNG等[68]通过观察葛根提取物大豆苷元和大豆糖苷（the 7-glucoside of daidzein）抑制叙利亚金黄仓鼠酒精摄取实验，发现这2种化合物可有效防治嗜酒。GAO等[69]分别测定44种大豆苷元类似物（异黄酮类）对单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）和乙醛脱氧酶2（ALDH-2）的抑制作用，指出这些异黄酮可能通过提高抑制ALDH-2的能力，或抑制ALDH-2作用的同时降低对MAO的抑制，从达到抑制酒精摄入的作用。HUANG等[70]研究发现，天胡荽提取物染料木黄酮可显著降低血液中酒精浓度，保护因慢性酒精中毒引起的肝损伤，且呈现量效关系，其机制可能是清除自由基、抗氧化活性、抑制CYP2E1和弱化肝星状细胞活化等。

4 存在的问题

4.1 雌激素活性植物中药的定义与内涵

2005年即有报道在300多种植物中发现有PE的成分[71]。植物中药作为PE研究的重要组成部分，又有其独特的历史与文化内涵。迄今为止，中药主要是以饮片方式组方入药的，因此判断植物中药是否具有雌激素活性，不能仅以其是否含PE成分判定，而应以其整体效应作为客观依据评价其是否具有PE活性。植物中药中检测出PE成分，并不能代表其整体呈现雌激素活性。如桃仁中含PE成分山柰酚[72]，整体却并未呈现雌激素活性[7]。

单纯从检测植物中药中具有PE成分，并不能定义其为雌激素活性植物中药，但可作为进一步实验筛查的参考目标。

4.2 “双向作用”与乳腺癌治疗安全用药

BUTERIN等[73]发现，无论摄入天然或合成的外源性雌激素，都可能与内源性雌激素共同作用而对靶组织产生累加效应，从而促进乳腺癌或其他雌激素依赖型肿瘤细胞的增殖。但也有人认为PE能够与雌激素受体结合，在不同条件下可呈现雌激素活性和/或抗雌激素活性，人们称之为“双向”作用[74]。KANG等[75]通过淫羊藿提取物及其主要成分的雌激素和抗雌激素活性体内外实验，发现淫羊藿提取物具有雌激素和抗雌激素双重活性，单独应用淫羊藿提取物可促进人乳腺癌MCF-7细胞的增殖，当与雌二醇联用时则抑制MCF-7细胞的增殖。XIE等[76]通过检测802例乳腺癌患者木酚素摄入、血清PE肠内代谢产物浓度，观察其与乳腺癌发生风险的关系，发现只有在体内雌激素水平偏低情况下，血清PE肠内代谢产物高低才与乳腺癌存在一定联系，但仍需要进一步研究验证。

雌激素活性植物中药的“双向作用”是否成立以及成立的前提或条件必须明确，这关系到激素依赖性乳腺癌中药治疗的安全性。由于PE抑制乳腺癌的机制或条件不明，目前尚不能将PE活性中药当作乳腺癌抑制药使用。对于乳腺癌内分泌治疗不良反应，使用具有雌激素活性植物中药治疗时需详细调查，慎重配伍。

4.3 实验结果与临床应用

由于存在体内代谢与转化，细胞与动物实验并不能完全反映PE在人体内的作用，而且还应考虑不同年龄、地区、人群之间的差异。因此，为进一步明确PE对人体的作用及其作用机制，仍需要大样本、高质量的RCT研究验证。TSENG等[77]认为，人体对大豆异黄酮代谢能力及转化为代谢产物雌马酚能力的不同，是导致目前关于PE抗乳腺癌结论不一致最主要的原因。因此，他对美国费城地区436名中国侨民进行研究，发现摄入大豆异黄酮后雌马酚的不同产生状态对乳腺密度有显著影响，即大豆异黄酮对乳腺组织密度的影响取决于其将大豆苷元代谢转化为雌马酚的能力。

4.4 快速筛查实验及标准的建立

目前植物中药雌激素活性的研究仍然停留在个别零散的实验基础上，未进行系统筛选和比较。其结果的不一致性可能因实验操作不规范或实验误差所引起，也可能与其产地、种属、剂量及其在体内经肠道吸收转化在体内代谢等因素有关。因此，系统而规范化的实验筛查和结果评价标准的建立，是其他一切研究的基石。

综上，现阶段除大豆异黄酮已有RCT显示具有改善更年期女性临床症状、防治骨质疏松、降低心脏病风险、改善大脑认知功能的作用外，大部分研究仍然停留在动物实验和细胞实验阶段。有雌激素活性植物中药的研究正日益向纵深发展，其存在的一些问题，特别是雌激素依赖性疾病临床使用的安全性，还需多途径、多方法考察，以寻求解决之道。

参考文献：

[1] 国家中医药管理局《中华本草》编委会.中华本草[M].上海：上海科学技术出版社，1999.

[2] INNOCENTI G， VEGETO E， DALL'ACQUA S， et al. In vitro estrogenic activity of Achillea millefolium L[J]. Phytomedicine，2007， 14（2/3）：147-152.

[3] 陈春，张淑丽.红花等10种中药的雌激素活性实验研究分析[J].中国医药指南，2011，5（9）：296-297.

[4] 赵丕文，牛建昭，王继峰，等.6种中药活性成分植物雌激素作用的比较研究[J].中国药学杂志，2007，42（24）：1852-1855.

[5] 翁泽斌，颜翠萍，吴育，等.盐炙对杜仲治疗去卵巢大鼠骨质疏松影响的研究[J].中国骨质疏松杂志，2014，20（12）：1457-1463.

[6] LEE Y M， KIM J B， BAE J H， et al. Estrogen-like activity of aqueous extract from Agrimonia pilosa Ledeb. in MCF-7 cells[J]. BMC Complement Altern Med，2012，12：260.

[7] 帕丽达·阿不力孜，热娜·卡斯木，盛萍，等.茯苓等9种中药植物雌激素活性筛选的实验研究[J].时珍国医国药，2008，19（9）：2237-2238.

[8] DOYLE B J， FRASOR J， BELLOWS L E， et al. Estrogenic effects of herbal medicines from Costa Rica used for the management of menopausal symptoms[J]. Menopause，2009，16（4）：748-755.

[9] CHEN J， LIU L， HOU R， et al. Calycosin promotes proliferation of estrogen receptor-positive cells via estrogen receptors and ERK1/2 activation in vitro and in vivo[J]. Cancer Lett，2011， 308（2）：144-151.

[10] 郝庆秀，王继峰，牛建昭，等.熟地等4味中药的植物雌激素作用的实验研究[J].中国中药杂志，2009，34（5）：620-624.

[11] DE-EKNAMKUL W， UMEHARA K， MONTHAKANTIRAT O， et al. QSAR study of natural estrogen-like isoflavonoids and diphenolics from Thai medicinal plants[J]. J Mol Graph Model，2011，29（6）：784-794.

[12] JU Y H， CARLSON K E， SUN J， et al. Estrogenic effects of extracts from cabbage， fermented cabbage， and acidified brussels sprouts on growth and gene expression of estrogen-dependent human breast cancer （MCF-7） cells[J]. J Agric Food Chem，2000，48（10）：4628- 4634.

[13] 李勇，王鹏，任建琳，等.柴胡皂苷d在小鼠体内的类雌激素样作用[J].中西医结合学报，2009，7（7）：657-660.

[14] El-HALAWANY A M， CHUANG M H， NAKAMURA N， et al. Estrogenic and anti-estrogenic activities of Cassia tora phenolic constituents[J]. Chem Pharm Bull （Tokyo），2007，55（10）：1476-1482.

[15] HAIRONG M， HUABO W， ZHEN C， et al. The estrogenic activity of isoflavones extracted from chickpea Cicer arietinum L sprouts in vitro[J]. Phytother Res，2013，27（8）：1237-1242.

[16] 帕丽达·阿不力孜，王晓文，热娜·卡斯木，等.新疆石榴皮等9种天然药物植物雌激素活性的实验研究[J].时珍国医国药，2010，21（1）：112- 113.

[17] 龚海英，张丽，李建宇，等.蛇床子素对乳腺癌MCF-7细胞增殖的影响[J].武警医学院学报，2008，17（4）：281-286.

[18] 郑晓珂，张娜，王晓帆，等.薏苡仁水煎液雌激素样活性筛选研究[J].世界科学技术-中医药现代化，2014，16（9）：1974-1978.

[19] 沈丽霞，牛建昭，王继峰，等.槲皮素、补骨素对人乳腺癌T47D细胞两种受体亚型表达的影响[J].中国药理学通报，2009，25（4）：461-464.

[20] 杨利娟，黄君梅.何首乌、骨碎补和淫羊藿的植物雌激素样作用研究[J].中药与临床，2012，3（3）：37-40.

[21] PARK M K， KWON H Y，AHN W S， et al. Estrogen activities and the cellular effects of natural progesterone from wild yam extract in mcf-7 human breast cancer cells[J]. Am J Chin Med，37（1）：159-167.

[22] 刘兆平，卢承前，陈君石.子宫实验和E-SCREEN实验在检测雌激素活性中的相关性[J].卫生研究，2004，33（4）：458-460.

[23] NEHYBOVA T， SMARDA J， DANIEL L， et al. Wedelolactone induces growth of breast cancer cells by stimulation of estrogen receptor signalling[J]. J Steroid Biochem Mol Biol，2015，152：76-83.

[24] 赵丕文，王大伟，王巧玲，等.红花等10种中药的植物雌激素活性研究[J].中国中药杂志，2007，32（5）：436-439.

[25] BRENNAN J C， DENISON M S， HOLSTEGE D M， et al. 2，3-cis-2R，3R- （-）-epiafzelechin-3-O-p-coumarate， a novel flavan-3-ol isolated from Fallopia convolvulus seed， is an estrogen receptor agonist in human cell lines[J]. BMC Complement Altern Med，2013，13：333.

[26] AHN E M， NAKAMURA N， AKAO T， et al. Estrogenic and antiestrogenic activities of the roots of Moghania philippinensis and their constituents[J]. Biol Pharm Bull，2004，27（4）：548-553.

[27] BOUE S M，WIESE T E，NEHLS S， et al. Evaluation of the estrogenic effects of legume extracts containing phytoestrogens[J]. J Agric Food Chem，2003，51（8）：2193-2199.

[28] HU C， LIU H， DU J， et al. Estrogenic activities of extracts of Chinese licorice （Glycyrrhiza uralensis） root in MCF-7 breast cancer cells[J]. J Steroid Biochem Mol Biol，2009，113（3/4/5）：209-216.

[29] SAEED I A， ALI L， JABEEN A， et al. Estrogenic activities of ten medicinal herbs from the Middle East[J]. J Chromatogr Sci， 2013，51（1）：33-39.

[30] 辛晓玲，李玉泽，汪江碧.啤酒花提取物对卵巢去势大鼠雌激素水平的影响[J].实用医学杂志，2010，26（3）：377-378.

[31] GUO A J， CHOI R C， ZHENG K Y， et al. Kaempferol as a flavonoid induces osteoblastic differentiation via estrogen receptor signaling[J]. Chin Med，2012，7：10.

[32] PIARU S P， MAHMUD R， ABDUL MAJID A M， et al. Chemical composition， antioxidant and cytotoxicity activities of the essential oils of Myristica fragrans and Morinda citrifolia[J]. J Sci Food Agric，2012，92（3）：593-597.

[33] ZHANG D W， WANG Z L， QI W， et al. The effects of Cordyceps sinensis phytoestrogen on estrogen deficiency-induced osteoporosis in ovariectomized rats[J]. BMC Complement Altern Med，2014，14：284.

[34] 谢长生，徐丽君.红参含药血清对人乳腺癌MCF-7细胞增殖和细胞周期的影响[J].中国肿瘤，2013，22（4）：291-294.

[35] DING J， XU Y， MA X， et al. Estrogenic effect of the extract of Renshen （Radix Ginseng） on reproductive tissues in immature mice[J]. J Tradit Chin Med，2015，35（4）：460-467.

[36] 郑晓珂，刘朝妍，蒋赟，等.怀地黄雌激素样活性筛选的实验研究[J].中国药学杂志，2013，48（21）：1831-1836.

[37] 宋静荣.虎杖提取物对去势大鼠雌激素的影响[J].中国妇幼保健， 2008，23：4029-4031.

[38] 郑晓珂，蒋贇，裴素娟，等.不同产地10种卷柏雌激素样活性筛选的实验研究[J].中华中医药杂志，2015，30（1）：238-242.

[39] 刘珊，韩艳秋.五味子对乳腺癌细胞抑制作用的体外研究[J].现代肿瘤医学，2014，22（7）：1530-1534.

[40] 国家药典委员会.中华人民共和国药典：一部[M].北京：中国医药科技出版社，2015.

[41] 中国科学院中国植物志编委会.中国植物志[M].北京：科学出版社， 1992.

[42] Editorial Committee of Flora of China. Flora of China[M]. Beijing：Scientific Publication，2012.

[43] 潘朝阳，周莉萍，漆滨，等.植物雌激素抗肿瘤机制的研究进展[J].中国生化药物杂志，2014，34（9）：174-176.

[44] OBIORAH I E， FAN P， JORDAN V C. Breast cancer cell apoptosis with phytoestrogens is dependent on an estrogen-deprived State[J]. Cancer Prev Res （Phila），2014，7（9）：939-949.

[45] YILDIZ F. Phytoestrogens In Functional Foods[M]. Boca Raton：CRC Press，2006：6

[46] MUIR C S， NECTOUX J， STASZEWSKI J. The epidemiology of prostatic cancer.Geographical distribution and time-trends[J]. Acta Oncol， 1991，30：133-140.

[47] SHIMIZU H， ROSS R K， BERNSTEIN L， et al. Cancers of the prostate and breast among Japanese and white immigrants in Los Angeles County[J]. Br J Cancer，1991，63：963-966.

[48] MULLIGANL A A， KUHNLE G G， LENTJES M A， et al. Intakes and sources of isoflavones， lignans， enterolignans， coumestrol and soya- containing foods in the Norfolk arm of the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition （EPIC-Norfolk）， from 7 d food diaries， using a newly updated database[J]. Public Health Nutr，2013，16（8）：1454-1462.

[49] LAHMANN P H， HUGHES M C， LBIEBELE T L， et al. Estimated intake of dietary phyto-oestrogens in Australian women and evaluation of correlates of phyto-oestrogen intake[J]. J Nutr Sci，2012，1：e11.

[50] MESSINA M， NAGATA C， WU A H， et al. Estimated Asian adult soy protein and isoflavone intakes[J]. Nutr Cancer，2006，55（1）：1-12.

[51] 李譞婷，华琳.大豆异黄酮的摄入与乳腺癌发病率关系的Meta分析[J].数理医药学杂志，2015，28（1）：53-56.

[52] SEIBOLD P， VRIELING A， JORNSON T S， et al. Enterolactone concentrations and prognosis after postmenopausal breast cancer：assessment of effect modification and meta-analysis[J]. Int J Cancer，2014，135（4）：923-933.

[53] CHEN M， RAO Y H， ZHENG Y， et al. Association between soy isoflavone intake and breast cancer risk for pre- and post- menopausal women：a Meta-analysis of epidemiological studies[J]. Eur J Cancer Prev，2014，9（2）：1-10.

[54] 中华医学会泌尿外科学分会.前列腺癌根治术后辅助内分泌治疗热点和专家共识[J].中华泌尿外科杂志，2015，36（8）：565-567.

[55] VAN DIE M D， BONE K M， WILLIAMS S G， et al. Soy and soy isoflavones in prostate cancer：a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. BJU Int，2014，113（5b）：E119-130.

[56] SHIN A， LEE J， LEE J， et al. Isoflavone and soyfood intake and colorectal cancer risk：a case-control study in Korea[J]. PLoS One，2015，10（11）：17-21.

[57] LEBOIME A， CONFAVREUX C B， MEHSEN N， et al. Osteoporosis and mortality[J]. Joint Bone Spine，2010，77（Suppl 2）：S107-112.

[58] VIOLET S， LAGARI V S， LEVIS S. Phytoestrogens for menopausal bone loss and climacteric symptoms[J]. J Steroid Biochem Mol Biol，2014，139：294-301.

[59] YANG T S， WANG S Y， YANG Y C， et al. Effects of standardized phytoestrogen on Taiwanese menopausal women[J]. Taiwan J Obstet Gynecol，2012，51（2）：229-235.

[60] 邱贵兴，裴福兴，胡侦明，等.中国骨质疏松性骨折诊疗指南[J].中华骨与关节外科杂志，2015，8（5）：371-375.

[61] World Health Organization. The world health report 2002- reducing risks， promoting healthy life[J]. Educ Health （Abingdon）， 2003，16（2）：230.

[62] ACC Guidelines Committee. 2013 ACC/AHA guideline on the assessment of cardiovascular risk[J]. J Am Coll Cardiol，2014， 63（25）：2886.

[63] VAN DER SCHOUV Y T， PIJPE A， LEBRUM C E， et al. Higher usual dietary intake of phytoestrogens is assosiated with lower aortic stiffness in postmenopausal women[J]. Arterscler Thromb Vasc Biol，2002，22（8）：1316-1322.

[64] LIU Z M， HO S C， CHEN Y M， et al. Whole soy， but not purified daidzein， had a favorable effect on improvement of cardiovascular risks：a 6-month randomized， double-blind， and placebo-controlled trial in equol-producing postmenopausal women[J]. Mol Nutr Food Res，2014，58（4）：709-717.

[65] TOKEDE O A， ONABANJO T A， YANSANE A， et al. Soya products and serum lipids：a meta-analysis of randomised controlled trials[J]. Br J Nutr，2015，114（6）：831-843.

[66] GOWING L R， ALI R L， ALLSOP S， et al. Global statistics on addictive behaviours：2014 status report[J]. Addiction，2015， 110（6）：904-919.

[67] 曾明，邸晓辉.葛根及葛花对酒精代谢的研究[J].医药论坛杂志， 2010，31（23）：203-206.

[68] KEUNG W M，VALLEE B L. Daidzin and daidzein suppress free-choice ethanol intake by Syrian golden hamsters[J]. Proc Natl Acad Sci USA，1993，90：10008-10012.

[69] GAO G Y， LI D J， KEUNG W M. Synthesis of potential antidipsotropic isoflavones：inhibitors of Chem[J].J Med Chem，2001，44（20）：3320-3328.

[70] HUANG Q F， HUANG R B， ZHANG S J， et al. Protective effect of genistein isolated from Hydrocotyle sibthorpioides on hepatic injury and fibrosis induced by chronic alcohol in rats[J]. Toxicol Lett，2013，217（2）：102-110.

[71] 任雪平，王洪元.植物性雌激素[J].生物学通报，2005，40（4）：9-10.

[72] 王仁芳，范令刚，高文远，等.桃仁化学成分与药理活性研究进展[J].现代药物与临床，2010，25（6）：426-429.

[73] BUTERIN T， KOCH C， NAEGEL H. Convergent transeriptional profiles in-Dueed by endogenous estrogen and distinct xenoestrogens in breast cancer cells[J]. Carcinogenesis，2006， 27（8）：1567-1578.

[74] THAM D M， GARDNER C D， HASKELL W L， et al. Potential health benefits of dietary phytoestrogens：a review of the clinical， epidemiological， and mechanistic evidence[J]. J Clin Endocrinol Metab，1998，83（7）：2223-2235.

[75] KANG H K， CHOI Y H， KWON H， et al. Estrogenic/antiestrogenic activities of a Epimedium koreanum extract and its major components：in vitro and in vivo studies[J]. Food Chem Toxicol， 2012，50（8）：2751-2759.

[76] XIE J， TWOROGER S S， FRANKE A A， et al. Plasma enterolactone and breast cancer risk in the nurses'health study Ⅱ[J]. Breast Cancer Res Treat，2013，139（13）：801-809.

[77] TSENG M， BYRNE C， KURZER M S， et al. Equol-producing status， isoflavone intake， and breast density in a sample of US Chinese women[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2013，22（11）：1975-1983.

（收稿日期：2015-12-17）

（修回日期：2016-01-07；编辑：梅智胜）