三叶草生物加速自研RSV疫苗开发,四价季节性流感疫苗商业化在即

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2023年07月13日 11:01来源于:网络
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疫情期间,疫苗产品的陆续获批较好验证了相关研发企业的技术平台和研发实力,呼吸道疾病的关注度也得以飙升。而当一切回到常态,疫苗的下一个价值舞台在哪?如何运用技术平

疫情期间,疫苗产品的陆续获批较好验证了相关研发企业的技术平台和研发实力,呼吸道疾病的关注度也得以飙升。而当一切回到常态,疫苗的下一个价值舞台在哪?如何运用技术平台优势打造新的重磅产品?谁又在坚持深耕呼吸道疫苗领域?

7月11日,三叶草生物公布了商业化和研发管线的最新进展,其中有两个亮点最值得关注:第一,在国内流感疫苗当前渗透率仅约3%、而四价流感疫苗渐成主流的情况下,三叶草生物年初引进了国光生物科技股份有限公司(国光生技)的四价季节性流感疫苗AdimFlu-S(QIS),现已准备就绪,即将开启商业化;二是明确聚焦呼吸道疫苗领域后,其正在利用已经验证的Trimer-Tag蛋白质三聚体化技术平台重点推进RSV(呼吸道合胞病毒)候选疫苗SCB-1019的研发。

发力呼吸道疫苗领域可以说是三叶草生物的第三大重要发展阶段:经过数年在Trimer-Tag技术平台和自研领域上的积累与沉淀后,其重组蛋白新冠疫苗的研发与上市验证了这一核心技术平台和其自主研发实力;同时,也为其具备丰富疫苗开发经验和能力的团队加码。更重要的,是助其找到了接下来更为明晰、精细的发展方向。

今年以来,三叶草生物致力打造“领先的呼吸道疫苗产品组合”,以“引入+自研”双线并进,很快调整了产品布局:一边成为四价季节性流感疫苗AdimFlu-S(QIS)在大陆市场的独家代理,快速组建起自营商业化团队,并与广泛的区域渠道推广商达成合作,用以补充支持三叶草生物已建立和不断增长的商业能力,最大化实现该流感疫苗在中国各地的销售可及性;另一边提速自研管线的进展,优先专注RSV疫苗、同时把握相关重要的交叉推广、联合配给和长期生命周期管理机会。另在引入产品管线上,其优先考虑的呼吸道疫苗产品包括季节性流感疫苗、新冠疫苗、呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗和肺炎球菌结合疫苗(PCV)。

迈入新的阶段,三叶草生物为何首步选择冲刺流感疫苗和RSV疫苗这两大细分赛道?对应的商业化前景和市场潜力如何?其技术平台能在产品创新研发上突破哪些壁垒?

01

切入RSV疫苗赛道,有何“杀手锏”?

RSV疫苗近期出现在大众视野里的频率有些高。今年以来,来自GSK、辉瑞的重组蛋白RSV疫苗先后获批上市,而在近期,Moderna的mRNA RSV 疫苗亦向多国递交了上市申请。半年时间RSV疫苗领域捷报频传,然而,这是整个RSV领域历经了60年苦心研究后的成果,此前很长一段时间都面临着没有疫苗、也没有通用处方治疗方法的处境。而GSK RSV疫苗产品的获批,正是全球首款。放眼国内,目前尚无用于RSV防治的有效手段,仅一款自主研发的RSV疫苗产品处于临床中期,绝大多数还处于临床前阶段。

然而,RSV疫苗当前却存在着巨大的接种“缺口”。

RSV是导致老年人和婴儿急性呼吸道感染、疾病和死亡的主要原因之一。在中国,60岁及以上人口约有2.7亿,是全球老年人口最多的国家。另外,WHO关于儿童急性呼吸道感染的病因学研究表明,RSV感染占儿童呼吸道疾病的60%以上。中国是儿童RSV疾病负担最重的国家之一,其在门诊、急诊和住院等多方医疗资源上的消耗,无疑是巨大的,而接种RSV疫苗,可谓是最经济、最有效的预防手段。此外,目前中国其它呼吸道疫苗(肺炎球菌和流感疫苗)的自费市场表现强劲,且正处于不断增长的状态。

基于此,RSV疫苗市场正具备较强的吸引力,预计全球RSV疫苗市场的年销售额峰值可超过100亿美元,这将使其与肺炎球菌疫苗市场的规模相当。

不过,RSV疫苗研发具备一定技术难点,前60年里有多个项目在临床阶段折戟,最关键的难题之一如F蛋白的不稳定性会对疫苗的开发造成一定影响。

具体来看,RSV病毒表面通常存在G、F、SH三种蛋白,其中F蛋白是病毒入侵人体的关键,F蛋白又以两种形式存在:融合前(Pre-F)形式(不稳定)和融合后(Post-F)形式。当病毒和宿主细胞聚集在一起时,蛋白质呈现Pre-F形式,感染后这种蛋白质转变为Post-F形式。RSV融合(F)抗原在其天然三聚体化和稳定的融合前构象(Pre-F)对于通过保留最有效的中和抗体表位来赋予保护效力至关重要,但由于体外生产的F抗原趋向融合后构象(Post-F),表达稳定融合前Pre-F抗原历来具有挑战性。而Post-F缺乏多种中和抗体表位,在以往的临床试验中未能显示出保护效力。

为了获得稳定的Pre-F,三叶草生物利用其Trimer-Tag技术平台,结合其专有的稳定Pre-F突变来生产RSV候选疫苗(SCB-1019)。截至目前,三叶草生物已证实,SCB-1019保留了所有最突出的中和抗体表位(位点Ø、V、IV、III、II、I),值得注意的是,SCB-1019不与融合后的特异性单克隆抗体结合,这可能使SCB-1019达到顶级的保护效力水平。

另从免疫学广度方面来看,目前大多数正在开发的RSV疫苗都是基于单价的RSV A F抗原。然而,两个主要的RSV群体(RSV A和RSV B)的暴发通常在不同季节交替流行。RSV A和RSV B的F抗原上的氨基酸序列差异导致了不同的抗体结合表位,包括在Pre-F最有效的中和位点(如位点Ø和位点V)。而SCB-1019可用于诱导RSV A和RSV B的中和,可有助于在不同地区和季节提供更为广泛和持久的RSV感染保护。

当然,除了考虑疫苗的科学设计、市场潜力和经济效益,衡量其价值和竞争力的最关键因素,是其安全性、免疫原性、耐受性等指标,尤其是像RSV疫苗这种接种群体为婴幼儿和老人的产品。据了解,使用水包油乳剂佐剂的重组蛋白疫苗和mRNA疫苗的不良事件发生率要高于其他重组蛋白疫苗。根据截至目前所开展的临床前研究,三叶草生物计划SCB-1019在开发时不使用水包油乳剂佐剂,因此有望具有行业领先的安全性和耐受性,可能适用于婴儿群体。

结合其经优化的科学设计、经验证的研发实力和Trimer-Tag技术平台的差异化优势,以及GMP生产能力,三叶草生物有望成为首批RSV Pre-F疫苗进入人体临床试验的国内疫苗厂商,而其在RSV疫苗领域的专注和探索无疑也极大助力了整条赛道快速取得突破。关于更多SCB-1019相关的临床前数据和开发计划,三叶草生物计划在今年下半年披露。

02

四价流感疫苗即将商业化,策略是什么?

除了此前已经获批上市的重组蛋白新冠疫苗,三叶草生物目前在呼吸道领域的另一款商业化产品押注在流感疫苗这条赛道。

流感作为季节性呼吸道传染病,给人类健康造成了较大威胁,但与发达国家相比,我国流感疫苗的渗透率目前还处于较低水平。不过,还在新冠疫情暴发之前,中国的流感疫苗市场就以35%的年复合增长率增长,而在近两年,随着疫苗接种意识的提高和相关政策的利好,流感疫苗接种市场正在持续、逐步地扩大。东吴证券此前预计,国内流感疫苗未来3-5年的市场规模有望达到105-230亿元。

其中,相较于传统三价流感疫苗,由于四价流感疫苗能够覆盖更多的病毒亚型、具备更高的保护效力,自从2018年四价流感疫苗在国内首次获批以来,就快速地抢占市场份额,逐渐成为主流。有数据显示,2022年,四价流感疫苗的市场份额已达70%,根据中国市场需求,预计从三价疫苗到四价疫苗的转换将持续进行。

今年2月,三叶草生物发布公告,称与国光生技达成了AdimFlu-S(QIS)在中国分销的独家协议,该产品是唯一获批用于三岁及以上人群的进口四价季节性流感疫苗,而通过该笔交易,三叶草生物成为唯一一家同时拥有商业化阶段的四价季节性流感疫苗和新冠疫苗加强针的中国公司。

根据其协议内容,三叶草生物还将有可能进一步与国光生技在孟加拉国、巴西和菲律宾进行商业化授权的合作,并有望与国光生技合作开发其他候选疫苗,包括下一代流感疫苗。

2023年流感季,三叶草生物所采购的四价流感疫苗订单已陆续完成工厂生产、原产地监管机构检验放行,首批产品预计今年9月获得产品批签发,到时将主要先供应中国大陆北方市场,后续获批的流感疫苗再逐步向南方地域供应。

值得注意的是,为了提速产品在2023年的商业化,三叶草生物已在较短时间内完成了在国内的初始商业化团队搭建,计划在今年初步完成对一二线重点城市和内陆广阔市场地区的疾控中心及接种点的产品全面准入覆盖。此外,三叶草生物在今年5月宣布与科园信海(北京)医疗用品贸易有限公司达成合作,利用后者广泛的销售和分销网络来补充支持三叶草生物的商业能力,最大化实现该流感疫苗在中国各地的可及性。

据了解, 市场进口四价流感疫苗接种均价在200元/针左右,故AdimFlu-S(QIS)的商业化在未来几年或将为三叶草生物逐步带来实质性的财务贡献。

同时,三叶草生物的运营效率已经得到了实质性的提高。截至今年6月30日,三叶草生物手握约15亿元的现金余额,截至去年底为18.6亿元人民币。与去年同期相比,现金的消耗大幅度减少。这主要归功于新冠产品的研发已大部分完成,而且今年上半年三叶草生物也实现了约50%的运营支出减少。

一边积极推进商业化,并在不断变化的环境中快速调整策略、学会适应、及时优化经营效率,另一边又锁定呼吸道疫苗领域的蓝海市场,充分发挥技术平台优势加速研发布局。在两线并行下,步入全新阶段的三叶草生物正在找寻最适合自身定位和能支撑长久发展之道的逻辑,而从目前产品布局速度、财务改善状况等多个维度来看,这家疫苗研发企业已朝着目标迈出了极关键的一步。


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