血清降钙素原在儿童社区获得性肺炎临床应用的研究.pdf
申建伟
[摘要] 降钙素原（procalcitonin，PCT）作为细菌感染的早期诊断指标，是反映机体严重感染的一个生物学指标，可对细菌感染进行预测判断。儿童社区获得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）是5岁以下儿童发病和死亡的主要病因，目前诊断主要限于临床表现、胸片和血常规，但仍缺乏特异性，主要还要依靠临床经验，PCT在儿童CAP中的诊断价值越来越得到认可，本文主要就PCT在儿童CAP中的临床诊断价值作一综述。
[关键词] 降钙素原；社区获得性肺炎；诊断价值
[中图分类号] R725.6 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2015）09-0157-04
The diagnosis value of procalcitonin on children community acquired pneumonia
SHEN Jianwei
Department of Pediatrics， Songjiang Central Hospital of Shanghai City， Shanghai 201600， China
[Abstract] Procalcitonin （PCT） is a biomarker of early bacterial infection， and it can be regarded as a prognostic factor and a marker of biological indicator of serious infections. Community acquired pneumonia （CAP） is the main mortality and morbidity cause of children under 5 years old. The diagnosis of CAP is mainly depent on clinical symptoms such as chest X-ray and regular blood test， and absent of specific indications. The diagnosis and prognosis values in children CAP have been proved by many clinical trials. So we will give a review on the clinical value of PCT on children CAP.
[Key words] Procalcitonin； Community acquired pneumonia； Diagnosis value
肺炎是5岁以下儿童发病和死亡的最主要原因，肺炎是由许多病原体（包括病毒、细菌、支原体等）引起的，国内外的诊断和治疗主要是依据临床经验，包括临床表现、胸部X线片和其他的辅助检查如血常规、C-反应蛋白及近年来开展的病原学检查。降钙素原（procalcitonin，PCT）是一种无活性的糖蛋白，主要用于严重感染性疾病的诊断，在下呼吸道感染、泌尿系统严重感染、败血症等中的诊断价值已经得到认可。其在儿童社区获得性肺炎中的诊断价值报道尚少，本文就这一问题作一综述。
1降钙素原（procalcitonin，PCT）
PCT是一种无激素活性的糖蛋白，是降钙素（calcitonin，CT）的前体肽，由116个氨基酸组成，相对分子量为13×103，其编码基因于11号染色体，被二肽酶迅速降解为114个氨基酸的PCT出现在血循环中，随时被降解为不成熟的CT，在健康人血清中水平极低，几乎不能检测到，但在炎症和败血症时细胞内毒素和细胞因子（IL-1β、TNF-α）诱导CTmRNA的表达，刺激各器官的巨噬细胞、单核细胞分泌大量的PCT，这种表达增高表现在肝、肾、肺等组织，由于这些组织的实质细胞缺乏分泌颗粒，因此未被加工的PCT直接释放入血[1，2]。目前临床最多用的方法为免疫荧光法，该方法的优点是比较灵敏，操作方便，结果可在20 min内检出，在细菌感染时，血清PCT会在3～4 h开始升高，24 h达高峰值，当感染控制后，血清中PCT会随之降低[3]。所以近几年来有研究[4]表明PCT被越来越多地用于儿科临床。
由于临床难以区分细菌和病毒感染，多导致抗菌素的滥用。因此，早期鉴别和诊断细菌和病毒感染，及时给予有效治疗，减少耐药菌的生长，是当前临床急需解决的问题之一，而PCT可作为一个早期鉴别呼吸系统细菌感染的有价值的新指标应用于临床[5，6] 。下呼吸系统疾病患者血清中PCT研究结果表明[7]，细菌感染组与非细菌感染组PCT中位数对比差异有统计学意义（P<0.01），细菌性肺炎PCT显著高于病毒性肺炎PCT，可能是由于病毒感染时产生的γ干扰素消弱了CTmRNA的表达，提示PCT可作为细菌性感染的早期指标，可对细菌性感染进行预测判断，因此是鉴别下呼吸道感染的重要参数。PCT持续升高提示预后不良和治疗无效，而当PCT水平持续下降，则提示感染得到有效控制、病情好转[8]。研究显示[9]，采用免疫荧光定量法，在对呼吸系统患者测定血PCT的同时，测定了CRP和白细胞计数，提示PCT≥0.1 ng/mL是下呼吸道细菌感染的敏感指标，其灵敏度、特异性均高于CRP及白细胞。传统的白细胞计数可提示存在严重细菌感染，但其诊断特异性差，主要由于白细胞计数升高多提示炎症反应，而并非感染的特异性表现。CRP是一种急性反应蛋白，多种因素均可引起其升高，而血清PCT水平不受非感染性因素的影响。有研究表明[10]PCT对细菌感染的诊断价值明显高于白细胞计数及CRP测定，是一项灵敏度好、特异性高的诊断指标。
2 儿童社区获得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）
儿童社区获得性肺炎，简称CAP，是5岁以下儿童发病和死亡的最主要原因，引起CAP的病原体种类较多，包括病毒、细菌、支原体等[11]。多数为细菌性肺炎，病原体主要是肺炎双球菌、葡萄球菌、链球菌及革兰阴性杆菌等，一部分为病毒性肺炎，常见引起肺炎的病毒为呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感及副流感，而长期应用广谱抗生素的儿童，尤其是婴幼儿和新生儿可继发真菌性肺炎[12]。早期明确诊断、明确感染源将有助于有效治疗、降低死亡率。现有的检测手段，包括外周血白细胞（WBC）计数、细菌培养、C-反应蛋白、细胞因子等在敏感性和特异性方面各有偏短。研究显示[13]，血浆中的PCT水平与细菌感染的严重程度及其预后密切相关，可作为新的感染性监测指标[6]。
近年来由于临床开展的病原学检测如支原体、腺病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒等使CAP的诊断和治疗水平有了很大提高。但从费用和检测时间来看，这些检查还不能用于常规检查，不能解决肺炎诊断和治疗中的所有问题，所以目前国内外对CAP的诊断和治疗还主要依赖临床经验，当然胸部X线片和血常规、C-反应蛋白也是临床常用的检查。在CAP的治疗上还存在抗生素使用时间长短的问题，过短则治疗不彻底，过长易造成患者住院费用增加，更重要的是易增加院内感染的机会，造成抗生素耐药性的产生[14]。
3 PCT在儿童CAP中的诊断价值
CAP的诊断除了临床表现（发热、咳嗽、咳痰、胸闷等）还包括胸部X线片、外周血白细胞计数（>1×109/L或<4×109/L），对于年龄小、体质差的儿童来说，有时临床表现或胸部X线片、血常规并不典型，尤其近期已经在门诊用过抗生素，所以CAP的诊断就非常困难，主要依靠儿科医生的临床经验。这些情况在国外的医院也是如此，因此寻找有效的生物标志已成为临床医生和检验师的重要任务。目前已知的临床生物标志有PCT、CRP和一些细胞因子。其中PCT在CAP中的诊断价值在临床已经越来越得到认可，并已用于CAP指导抗生素的应用。
CAP的诊断主要是在临床表现的基础上加上肺X线片，但由于缺乏特异性，有时容易漏诊和误诊，PCT可提高CAP临床诊断的精确性。研究发现[15]，将545例下呼吸道感染的住院患者分为PCT组和对照组，PCT组患者除常规检查外，抽血测血清中PCT的水平，结果发现PCT组诊断CAP的可信区间为0.92（95%CI 0.89～0.94），P<0.01，常规组诊断CAP的可信区间为0.79（95%CI 0.75～0.83），提示PCT可提高CAP诊断的精确性。有研究提示[16]，与常规的CRP和白细胞计数在CAP诊断中的价值相比，PCT的曲线下面积大于前两者，提示PCT的诊断价值更优于前两者。PCT在诊断大叶性肺炎的精确度高于CRP和血沉；在诊断支气管肺炎的精确度上和CRP、血沉无明显不同[17]。
已有一些临床对照研究显示[18]，血清中的PCT水平随着肺炎的严重程度而上升，且与年龄有关，肺炎严重指数（pneumonia severity index，PSI）是用来评估严重程度，包括呼吸次数、体温、缺氧、血氧饱和度等。研究显示PCT水平随着PSI上升而上升，经过治疗临床症状好转后，PCT也下降[19]。在一项研究中显示[20]，血培养阳性的CAP患儿的PCT水平明显高于血培养阴性患儿，而且PCT的升高程度与血中病原体的种类有关，PCT和CRP可以作为重症肺炎患儿血培养的判断指标，尤其在相对落后地区，血培养无条件进行时[21]。
PCT是细菌感染的一项生物标志，PCT在帮助区分CAP的病原体有重要辅助价值[22]。正常人体检测不到PCT，在细菌感染后PCT水平升高，4 h开始，12～24 h可达到高峰，而且不受糖皮质激素治疗的影响[23]。许多临床研究发现在细菌感染后的CAP，PCT显著升高，在病毒感染后PCT水平不升高或轻度升高。而且在抗生素有效治疗后PCT可以下降，所以也将PCT作为CAP治疗效果的一个评价指标[24，25]。国内的一项研究[26]是将60例重症肺炎患儿随机分为PCT指导治疗组及对照组各30例，选择PCT>2 ng/mL作为细菌性和非细菌性的临界值。PCT指导治疗组根据PCT结果调整抗生素用药，结果显示PCT作为辅助指标对细菌性重症肺炎和非细菌性肺炎的鉴别相对于传统的白细胞、C-反应蛋白检测具有更高的灵敏性和特异性，而且使抗生素使用时间明显缩短。
PCT在判断CAP预后中有重要价值，还有些研究提示PCT对疾病预后的判断价值优于它的诊断价值[27]。一些研究显示将住院CAP患者的血清PCT水平分为四个水平：<0.1 ng/mL、（0.1～0.25）ng/mL、（0.25～0.5）ng/mL、>0.5 ng/mL，其中<0.25 ng/mL是不主张使用抗生素的，同时用PSI和PCT一同评估CAP的预后，结果提示PCT可提高PSI的评估效果，优于单独使用PSI的评价效果。PCT的检测可降低门诊下呼吸道患者CAP患者的漏诊风险，尤其是婴儿患者[28]。许多门诊，尤其是社区门诊并不具备做血培养和X线片的条件，这样就增加了患者，尤其是儿科患者的风险。单凭医生的经验有时会造成误诊和漏诊，或者是为了安全而过度使用抗生素。研究显示[29]，将CAP患者分为PCT组和对照组，对照组按照肺炎治疗指南给抗生素，PCT组定期给予检测PCT水平，并结合临床症状给药，结果显示PCT组抗生素使用的时间明显缩短，住院费用明显下降，而且不影响临床疗效。一项循证医学的结果显示，PCT只能作为CAP诊断的辅助工具，而且是应该作为CAP预后判断因子而非诊断因子。PCT在不影响疗效的前提下能够帮助减少抗生素的使用，从而间接减少住院费用，并在判断CAP严重程度上有特别的功效[30]，但这需要进一步规范CAP的诊断标准，减少发表偏倚。
综上所述，PCT在儿科感染性疾病，尤其是儿童社区获得性肺炎的诊断上具有重要的临床价值，这可能还需要更多高质量的临床研究进一步证实。
[参考文献]
[1] Berg P，Lindhardt B. The role of procalcitonin in adult patients with community-acquired pneumonia-a systematic review[J]. Dan Med J，2012，59（3）：A4357.
[2] Lippi G，Meschi T，Cervellin G. Inflammatory biomarkers for the diagnosis，monitoring and follow-up of community-acquired pneumonia：Clinical evidence and perspectives[J]. Eur J Intern Med，2011，22（5）：460-465.
[3] 雷永革，曹巧林，谭秋梅. 降钙素原在老年社区获得性肺炎的临床应用价值[J]. 临床肺科杂志，2014，19（5）：831-833.
[4] Mahajan P，Grzybowski M，Chen X，et al. Procalcitonin as a marker of serious bacterial infections in febrile children younger than 3 years old[J]. Acad Emerg Med，2014，21（2）：171-179.
[5] Lindstrom ST，Wong EK. Procalcitonin，a valuable biomarker assisting clinical decision-making in the management of community-acquired pneumonia[J]. Intern Med J，2014， 44（4）：390-397.
[6] Tamura M，Watanabe M，Nakajima A，et al. Serial quantification of procalcitonin（PCT） predicts clinical outcome and prognosis in patients with community-acquired pneumonia （CAP）[J]. J Infect Chemother，2014，20（2）：97-103.
[7] Patria MF，Longhi B，Lelii M，et al. Association between radiological findings and severity of community-acquired pneumonia in children[J]. Ital J Pediatr，2013，39（1）：56-58.
[8] Das RR，Singh M. Treatment of severe community-acquired pneumonia with oral amoxicillin in under-five children in developing country： A systematic review[J]. PLoS One，2013， 8（6）：e66232.
[9] Lakhani D，Muley P. The association of positive chest radiograph and laboratory parameters with community acquired pneumonia in children[J]. J Clin Diagn Res， 2013， 7（8）：1629-1631.
[10] Nijman RG，Moll HA，Smit FJ，et al. C-reactive protein，procalcitonin and the lab-score for detecting serious bacterial infections in febrile children at the emergency department： A prospective observational study[J]. Pediatr Infect Dis J，2014，33（11）：e273-e279.
[11] 林涛，陈实，王灵. 儿童社区获得性肺炎病原菌与耐药性分析[J]. 中华医院感染学杂志，2014，24（2）：483-485.
[12] Rudan I，O'Brien KL，Nair H，et al. Epidemiology and etiology of childhood pneumonia in 2010： Estimates of incidence，severe morbidity，mortality，underlying risk factors and causative pathogens for 192 countries[J]. J Glob Health，2013，3（1）：10401-10405.
[13] Pourakbari B，Mamishi S，Zafari J，et al. evaluation of procalcitonin and neopterin level in serum of patients with acute bacterial infection[J]. Braz J Infect Dis，2010， 14（3）：252-255.
[14] 刘长海. 社区获得性肺炎患儿痰液降钙素原检测意义[J].中国实用医刊，2012，39（11）：107-108.
[15] Esposito S，Tagliabue C，Picciolli I，et al. Procalcitonin measurements for guiding antibiotic treatment in pediatric pneumonia[J]. Respir Med，2011，105（12）：1939-1945.
[16] Seligman R，Ramos-Lima LF，Oliveira Vdo A，et al. Biomarkers in community-acquired pneumonia： A state of the art review[J]. Clinics（Sao Paulo），2012，67（11）：1321-1325.
[17] Lee JY，Hwang SJ，Shim JW，et al. Clinical significance of serum procalcitonin in patients with community-acquired lobar pneumonia[J]. Korean J Lab Med，2010，30（4）：406-413.
[18] Kim JH，Seo JW，Mok JH，et al. Usefulness of plasma procalcitonin to predict severity in elderly patients with community-acquired pneumonia[J]. Tuberc Respir Dis（Seoul），2013，74（5）：207-214.
[19] Johansson N，Kalin M，Backman-Johansson C，et al. Procalcitonin levels in community-acquired pneumonia- correlation with aetiology and severity[J]. Scand J Infect Dis.，2014，46（11）：787-791.
[20] Kaur K，Mahajan R，Tanwar A. A novel marker procalcitonin may help stem the antibiotic overuse in emergency setting[J]. Int J Appl Basic Med Res，2013，3（2）：77-83.
[21] Nakajima A，Yazawa J. Clinical utility of procalcitonin as a marker of sepsis： A potential predictor of causative pathogens[J]. Intern Med，2014，53（14）：1497-1503.
[22] Hoshina T，Nanishi E，Kanno S，et al. The utility of biomarkers in differentiating bacterial from non-bacterial lower respiratory tract infection in hospitalized children： Difference of the diagnostic performance between acute pneumonia and bronchitis[J]. J Infect Chemother，2014，20（10）：616-620.
[23] Hoeboer SH，Groeneveld AB. Changes in circulating procalcitonin versus C-reactive protein in predicting evolution of infectious disease in febrile，critically ill patients[J].PLoS One，2013，8（6）：e65564.
[24] Mathew B，Roy DD，Kumar TV. The use of procalcitonin as a marker of sepsis in children[J]. J Clin Diagn Res，2013，7（2）：305-307.
[25] Jaimes FA，De La Rosa GD，Valencia ML，et al. A latent class approach for sepsis diagnosis supports use of procalcitonin in the emergency room for diagnosis of severe sepsis[J]. BMC Anesthesiol，2013，13（1）：23-25.
[26] 李兴周，沈丽萍. 降钙素原在婴幼儿重症肺炎诊治中的价值[J]. 临床儿科杂志，2007，25（11）：923-925.
[27] Bafadhel M，Clark TW，Reid C，et al. Procalcitonin and C-reactive protein in hospitalized adult patients with community-acquired pneumonia or exacerbation of asthma or COPD[J]. Chest，2011，139（6）：1410-1418.
[28] Pierce R，Bigham MT，Giuliano JS，et al. Use of procalcitonin for the prediction and treatment of acute bacterial infection in children[J]. Curr Opin Pediatr，2014，26（3）：292-298.
[29] Sa RN，Wang AQ. Role of procalcitonin measurement in the antibiotic therapy in children with lower respiratory tract infection[J]. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi，2014， 16（2）：211-213.
[30] Don M，Valent F，Korppi M，et al. Efficacy of serum procalcitonin in evaluating severity of community-acquired pneumonia in childhood[J]. Cand J Infect Dis，2007，39（2）：129-137.
（收稿日期：2015-01-07）
