抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎.doc
李倩倩 李胜开
[摘要] 目的 探讨合并肾损害的抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）患者的临床特征和预后相关因素。 方法 回顾性分析2013年8月～2017年8月在徐州医科大学附属医院肾内科确诊的65例合并肾损害的AAV患者的临床资料，包括一般特点、系统受累、辅助检查及治疗转归情况。对有完整随访结局的患者（共54例）按不同預后分为出现不良预后组（24例）和未出现不良预后组（30例），比较两组临床特点及辅助检查情况。 结果 患者平均年龄（65±12）岁，中位确诊时间1（0.5～4.0）个月。累及多系统，泌尿系统（65例）和呼吸系统（45例）最常见。肺部受累中间质病变42例（42/65，64.6%）。血清学检查示贫血57例（57/65，87.7%），C反应蛋白升高57例（87.7%），血沉增快58例（89.2%）。ANCA以MPO阳性为主（60例，92.3%）。7例行肾活检，4例为新月体性肾小球肾炎，3例免疫荧光阴性。55例行糖皮质激素治疗，47例联合环磷酰胺治疗。有完整随访资料者54例，30例缓解，16例长期血液透析，8例死亡。出现不良预后组确诊时的伯明翰血管炎活动性评分（BVAS）、血肌酐值高于未出现不良预后组，血红蛋白低于未出现不良预后组，系统受累发生率、肺间质病变发生率均高于未出现不良预后组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。 结论 AAV好发于老年人，临床表现缺乏特异性且可累及多器官系统，以呼吸系统和泌尿系统常见。确诊时BVAS评分高、血肌酐高、血红蛋白低、重要脏器受累及肺间质病变是AAV患者预后不良的危险因素。
[关键词] 血管炎；抗中性粒细胞胞浆抗体；肾脏损害；预后
[中图分类号] R692.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）04（c）-0048-05
Clinical analysis of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies associated with vasculitis in patients of kidney damage
LI Qianqian LI Shengkai
Department of Nephrology， the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University， Jiangsu Province， Xuzhou 221000， China
[Abstract] Objective To investigate the clinical characteristics and relevant factors of prognosis in patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibodies （ANCA） associated with vasculitis （AAV）. Methods The clinical data of 65 patients of kidney damage with AAV in Department of Nephrology， the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University from August 2013 to August 2017 were retrospectively analyzed， including the general characteristics， systems involvement， auxiliary examinations and treatment outcomes. For patients with complete follow-up outcomes （54 cases）， they were divided into the poor prognosis group （24 cases） and the good prognosis group （30 cases） according to the different prognosis. The clinical characteristics and the auxiliary examinations were compared between the two groups. Results The average age of the patients was （65±12） years， the medium time of diagnosis was 1 （0.5-4.0） months. Multiple systems were damaged， especially in urinary system （65 cases） and respiratory system （45 cases）. CT scans showed that interstitial change was common， with 42 cases （42/65， 64.6%）. The blood test showed that anemia was 57 cases （57/65， 87.7%）. The C-reactive protein and the blood sedimentation were higher， with 57 cases （87.7%） and 58 cases （89.2%） respectively. ANCA was mainly MPO positive （60 cases， 92.3%）. Seven routine renal biopsies were performed， 4 were crescent glomerulonephritis and 3 were immunofluorescence negative. Fifity-five cases were treated with glucocorticoids and 47 cases treated with glucocorticoids combined with cyclophosphamide. There were 54 patients with complete follow-up data and showed that 30 cases were remission， 16 were treated with maintenance hemo？鄄dialysis and 8 were died. The scores of birmingham vasculitis activity scores （BVAS） and the serum creatinine in the poor prognosis group were all higher than those of good prognosis group， the hemoglobin was lower than that of good prognosis group， the incidences of systems damage and the lung interstitial change were all higher than those of good prognosis group， with statistically significant differences （P < 0.05）. Conclusion The AAV occurs predominantly in the elderly. Multi-system are involved with a variety of clinical manifestations， particularly in urinary system and respiratory system. It seems that higher BVAS score， lower hemoglobin level， heavier damage of the major organs and seriously lung interstitial change are associated with higher risk of the poor prognosis.
[Key words] Vasculitis； Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies； Kidney damage； Prognosis
抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）是一类多系统受累的自身免疫性小血管炎，中老年人多见，未经治疗1年内病死率达80%[1]。因ANCA被诱导激活后进一步活化补体引起炎性反应，导致小血管壁的炎症和纤维素样坏死而致病[2-3]，其主要靶抗原为蛋白酶3（PR3）和髓过氧化物酶（MPO）[4-5]。近年来，随着糖皮质激素和免疫抑制剂的广泛应用，死亡率较前下降，但合并肾损害者多发展为终末期肾脏病，影响长期预后。现总结徐州医科大学附属医院肾脏内科AAV患者特点，旨在提高对该病的认识。现报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2013年8月～2017年8月在徐州医科大学附属医院（以下简称“我院”）肾脏内科就诊的合并肾损害的65例AAV患者的临床资料，均符合2012年Chapel Hill会议提出的AAV属寡免疫性、坏死性小血管炎的描述[4]。本研究得到我院医学伦理委员会批准。其中男29例，女36例；平均（65±12）岁；60岁以上47例（72.3%）。从发病至确诊的中位时间为1（0.5～4.0）个月，1个月内确诊34例（52.3%），3个月内确诊49例（75.4%）。
1.2 方法
1.2.1 治疗 静脉滴注甲泼尼龙琥珀酸钠（国药集团容生制药有限公司，20 mg/支，生产批号：H20030727）1 mg/（kg·d），4～6周后改为醋酸泼尼松龙片（上海信谊药厂有限公司，5 mg/片，生产批号：H31020771）缓慢减量至5～10 mg/d，维持1年以上；联合使用环磷酰胺（江苏盛迪医药有限公司，0.2 g/支，生产批号：H32020857）静脉滴注，0.8～1.0 g/月，6个月后改为3个月1次，共使用8～12 g。
1.2.2 分组 对患者进行随访，随访终点为2017年8月31日或出现不良预后（终末期肾脏病行规律血液透析治疗或死亡），共有54例有完整随访资料，按不同预后将其分为出现不良预后组（24例）和未出现不良预后组（30例），分析预后影响因素。
1.3 观察指标
观察患者的性别、年龄、确诊时间、受累系统、肺部CT表现、血清学特点、肾脏病理检查及治疗转归情况。并使用伯明翰血管炎活动性评分（BVAS）[6]评估病情活动度，包括般情况、皮肤、黏膜、眼、耳鼻喉、胸部、心血管、腹部、肾脏、神经系统及其他活动特征等，共58条项目，理论上最大积分63分。
1.4 统计学方法
采用SPSS 21.0对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，非正态分布者使用M（Q）表示，采用非参数检验。计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 首诊科室及系统受累情况
首诊于肾内科者50例（76.9%），其他科室15例（23.1%）。本病临床表现复杂多样，可累及多系统。其中肺间质病变42例（64.6%），见表1。MPO-ANCA阳性60例（92.3%），PR3-ANCA阳性2例，双阳性3例。C反应蛋白（CRP）升高57例（87.7%），血沉增快58例（89.2%），贫血57例（87.7%）。
2.2 不良预后相关因素分析
65例患者中共有54例有完整随访资料，按不同预后将其分为出现不良预后组（24例，44.4%）和未出现不良预后组（30例，55.6%）。出现不良预后组BVAS评分，系统受累情况（呼吸系统、消化系统和心血管系统）发生率和肺间质病变发生率均高于未出现不良预后组；血清学指标血红蛋白低于未出现不良预后组，血肌酐高于未出现不良预后组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表2。
2.3 病理学检查
本研究共有7例患者有完整的肾活检资料。其中4例表现为新月体性肾小球肾炎，有细胞性、纤维性新月体形成，肾小球球性硬化，并可见毛细血管袢纤维素样坏死；2例表现为系膜增生性肾小球肾炎，毛细血管袢多狭窄；1例表现为肾小管-肾间质损伤为主，并有毛细血管袢缺血、皱缩，小动脉管壁增厚，官腔狭窄。免疫荧光表现为3例阴性，4例有不同程度的IgM及C3微量或少量沉积。
2.4 治疗及转归
共有55例（84.6%）接受糖皮质激素治疗，其中47例联合环磷酰胺治疗。其中54例有完整随访资料，30例（55.6%）治疗后好转，16例（29.6%）进入终末期肾脏病行长期血液透析治疗，8例（14.8%）死亡，均与肺部感染、呼吸衰竭有关。
3 讨论
3.1 AAV患者的发病特点及确诊情况
AAV是自身免疫性血管炎疾病，随着ANCA检测的广泛开展，发现其并不少见。有研究显示，其总体发病率为（10～20）/百万人·年，且在亚洲地区MPO-ANCA阳性的发病率较高[7]。但我国尚无对该病的大样本流行病学资料报道。本组资料收集单一医院单一科室4年内合并肾损害的AAV患者共65例，但因其未包含门诊患者及其他科室病例，故预测实际患本病的人数应更多，提示该病目前在我国并非少见。
本研究中>60岁者占72.3%，提示AAV患者以中老年多見，与既往报道一致[8-9]。患者从发病至确诊的时间不一，陈旻等[9]报道的426例患者从发病到确诊的中位时间为2（0.1～48.7）个月，1个月内确诊23.2%，3个月以内确诊47.2%。与上述研究比较，本研究中患者从发病至确诊的中位时间较短，同样时间内确诊率较高，可能因上述研究进行于10余年前，与近年来人们对AAV认识的深入及医学诊疗水平的提高有关。但仍有10.8%的患者发病1年后才确诊，最长者发病5年后才确诊，亦有因误诊漏诊而延误治疗的报道[10]，提示本病发病初期临床表现复杂多样缺乏特异性，最后当出现肺、肾等重要脏器损害时才引起重视，提示更多相关科室在临床工作中应提高对本病的认识，避免误诊漏诊。
3.2 AAV患者的临床表现特点
本研究中患者脏器受累程度依次为肾、肺、消化系统、心脏、神经系统和耳鼻喉，提示该病可累及多器官系统，尤其以肾脏多见，肺脏次之，与多数文献报道相符。但本研究资料中消化系统受累情况亦较多见，高于其他文献报道[8-9]，可能因本研究中患者多有肾功能受损导致含氮代谢废物累积引起消化道症状有关。此外，AAV还可表现为发热、乏力、肌肉关节痛、皮肤病变等非特异性症状，均应引起重视。
肾脏最易受累，可有血尿、蛋白尿等表现，肾功能受累常见，最终常进展至终末期肾脏病需肾脏替代治疗。本研究中65例全部有肾损害，随访结束有29.6%行规律血液透析治疗，提示合并肾损害者长期预后欠佳。肺部受累则表现为咳嗽、咳痰、痰中带血、咯血，甚至呼吸困难，可能与毛细血管炎导致的反复弥漫性肺泡出血及ANCA直接诱导的肺纤维化有关[11]。本研究中行肺CT检查提示64.6%合并有肺间质性病变，且经比较发现更易出现不良预后（P < 0.05），与文献报道相符[12-14]。提示在患者出现不明原因的咳嗽、咳痰、咯血伴肺间质改变时应提高警惕。
3.3 AAV患者的肾脏病理及血清学特点
肾脏穿刺活检病理表现以寡免疫复合物沉积的坏死性新月体性肾炎为特征[15]。有研究指出，欧洲血管炎研究小组病理分型能预测AAV患者的长期肾脏预后[16-17]。本研究因多数患者高龄且就诊时已经出现慢性肾衰竭或全身情况不佳而失去肾活检的机会，故肾穿刺标本较少，共7例，可见不同成分新月体，并有毛细血管袢缺血、皱缩、坏死表现，免疫荧光以阴性和弱阳性为主，与上述报道相符。
血清学检查发现，确诊时有87.7%的患者有贫血，并可见白细胞及血小板升高，贫血较重及血肌酐水平高者更易出现不良预后（P < 0.05），与报道相符[18]。ANCA是AAV患者的特异性血清学诊断指标，本研究中单纯MPO阳性者最多（92.3%），但比例明显高于既往报道，考虑可能因合并肾损害的AAV患者以MPO阳性为主而本研究病例资料来源于肾脏内科有关。有双阳性3例，机制尚不清楚，可能是转化过渡期表现[19]，亦有研究认为双阳性者发生神经、呼吸、肾脏受累的概率较高[20]。
3.4 AAV患者的治疗及预后影响因素
目前仍应用糖皮质激素结合免疫抑制剂诱导缓解并维持治疗AAV[21-22]，有研究报道认为，两者联合治疗AAV疗效确切[23]。亦有文献报道认为，AAV患者接受肾脏移植者远期预后亦较好，血管炎复发率低[24]。本研究中患者使用糖皮质激素联合环磷酰胺治疗，随访显示，55.6%未出现不良预后。比较不同预后的两组发现，确诊时高BVAS评分，血肌酐高、血红蛋白低，肾、肺、心脏等重要脏器受累，肺CT提示间质性纤维化等是患者发生不良预后的危险因素，与文献报道相似[12，18，25]。提示在确诊早期应对此类患者更加重视，避免不良预后的发生。
综上所述，AAV是一种多系统受累的自身免疫性疾病，好发于中老年患者，临床表现复杂多样而易误诊漏诊。合并肾损害者最终多发展为终末期肾脏病，长期预后欠佳。因此对于多系统受累的患者应考虑到本病的可能，尽量在累及重要脏器前做出诊断并及早治疗，以期改善患者预后。
[参考文献]
[1] Chen M，Kallenberg CG. New advances in the pathogenesis of ANCA-associated vasculitides [J]. Clin Exp Rheumatol，2009，27（1）：S108.
[2] 陈素芳，陈旻.补体在抗中性粒细胞胞浆抗体相关小血管炎中的作用[J].中华检验医学杂志，2017，40（9）：672-676.
[3] Hilhorst M，van Paassen P，Tervaert JW. Proteinase 3-ANCA vasculitis versus myeloperoxidase-ANCA vasculitis [J]. J Am Soc Nephrol，2015，26（10）：2314-2327.
[4] Jennette JC，Falk RJ，Bacon PA，et al. 2012 revised international chapel hill consensus conference nomenclature of vasculitides [J]. Arthritis Rheum，2013，65（1）：1-11.
[5] 朱彬，朱晴，李南方.抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎的自身抗体研究进展[J].中华风湿病学杂志，2017，21（10）：703-706.
[6] Mukhtyar C，Lee R，Brown D，et al. Modification and validation of the Birmingham Vasculitis Activity Score（version 3）[J]. Ann Rheum Dis，2009，68（12）：1827-1832.
[7] Katsuyama T，Sada KE，Makino H. Current concept and epidemiology of systemic vasculitides [J]. Allergol Int，2014， 63（4）：505-513.
[8] 呂远帆，帅宗文，张铭明，等.髓过氧化物酶-抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎132例临床分析[J].中华风湿病学杂志，2014，18（5）：308-312.
[9] 陈旻，于峰，张颖，等.426例抗中性粒细胞胞浆抗体相关性小血管炎患者多系统临床表现和肾脏病理分析[J].中华内科杂志，2005，44（11）：828-831.
[10] 罗经宏.ANCA相关性血管炎一例[J].新医学，2016，47（12）：851-853.
[11] Katsumata Y，Kawaguchi Y，Yamanaka H. Interstitial Lung disease with ANCA-associated Vasculitis [J]. Clin Med Insights：Circ Respir Pulm Med，2015，9（Suppl 1）：51.
[12] 张娟，胡大伟，王丽萍，等.抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎合并肺间质病变的临床特点和相关因素分析[J].中华风湿病学杂志，2014，18（11）：762.
[13] 沈旦，戴颖钰，强红伟，等.抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎的胸部CT表现[J].临床与病理杂志，2017，37（8）：1618-1622.
[14] 周磊，吳波，段艳红，等.以肺部病变为主要表现的ANCA相关性血管炎10例临床分析[J].临床肺科杂志，2017， 22（6）：1101-1105.
[15] 刘霞.抗中性粒细胞胞质抗体相关性肾炎组织学分型的研究进展[J].医学研究生学报，2017，30（10）：1092-1095.
[16] 吴海婷，李航，叶葳，等.ANCA相关性小血管炎肾脏病理分型与预后的相关性研究[J].中华肾脏病杂志，2017， 33（5）：349-355.
[17] 陈樱花，杨柳，陈浩，等.抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎肾脏病理改变与肾脏预后的关系[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2015，24（6）：512-517.
[18] 姚登湖，陈铖，丁国华，等.ANCA相关性小血管炎肾损害的临床病理特征及预后分析[J].中华肾脏病杂志，2017， 33（10）：729-737.
[19] Holding S，Fisher VJ，Abuzakouk M. Incidence of PR3-and MPO-ANCA autoantibody specificity changes in ANCA-associated vasculitis [J]. Ann Clin Biochem，2015， 52（2）：297-301.
[20] 虞有超，俞海瑾，侯小霞，等.原发性抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎的临床表现及肺部CT特征[J].中华全科医师杂志，2016，15（7）：534-538.
[21] Yates M，Watts RA，Bajema IM，et al. EULAR/ERA-EDTA recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis [J]. Ann Rheum Dis，2016.doi：10.1136/annrheumdis-2016-209133.
[22] 夏正坤，周青山，高远赋，等.抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎诊治策略[J].临床儿科杂志，2016，34（6）：401-405.
[23] 李杰，唐怡，苟慎菊.糖皮质激素联合环磷酰胺方案治疗抗中性粒细胞胞质抗体相关小血管炎的临床疗效[J].临床合理用药杂志，2017，10（21）：43-45.
[24] 王少凡，谢轲楠，胡伟新，等.抗中性粒细胞胞质抗体相关肾炎患者肾移植的转归[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2017，26（4）：317-322.
[25] 张清，周惠琼，李艳红，等.抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎46例临床分析[J].中华医学杂志，2016，27（96）：2016-2149.
（收稿日期：2017-10-25 本文编辑：王 娟）
