...群代谢综合征与非传统心血管危险因素关系的横断面研究分析.pdf
岳渊渊 甘继宏
【摘要】作为当今时代人类健康的一大威胁，冠心病明显影响着广大人群的生活质量乃至寿命，我们可以通过控制其危险因素以改善其发病率及死亡率，其中经典传统危险因素是家族史、年龄、性别（尤其是男性及绝经女性）、高血压、高血糖、肥胖、高血脂等，但仍有很大一部分患者是以非传统危险因素相伴随为特征，其中包括血尿酸、同型半胱氨酸、胆红素、脂蛋白a、高密度脂蛋白胆固醇酯、脂蛋白相关磷脂酶A、血小板平均体积、血浆纤维蛋白、尿微量白蛋白、幽门螺旋杆菌、非对称性二甲基精氨酸、脂联素等指标的异常表现，其中有值得借鉴之处，同样不乏争论。本文针对冠心病非传统危险因素方面的最新进展进行综述。
【关键词】冠心病；非传统危险因素
【中图分类号】R541.4 【文獻标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2018.8..04
冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是人类健康的一大威胁，在我国其发病率及死亡率均在逐年上升。冠心病通常是由多种危险因素共同或相互作用下发病，而不是任何单一危险因素的极端异常所致。若从动脉粥样硬化病变开始不加干预，在家族史、年龄、性别（尤其是男性及绝经女性）、高血压、高血糖、肥胖、高血脂等经典传统危险因素影响下，出现血管隐匿病变，再到出现功能障碍，到发病后才就诊确诊为冠心病等心脑血管疾病。秉承“早发现、早诊断、早治疗”的原则，预防工作便显得尤为重要，除了控制以上经典危险因素外，仍有很大一部分患者是以非传统危险因素相伴随为特征，其中包括血尿酸、同型半胱氨酸、胆红素、脂蛋白a、高密度脂蛋白胆固醇酯、脂蛋白相关磷脂酶A、血小板平均体积、血浆纤维蛋白、尿微量白蛋白、幽门螺旋杆菌、非对称性二甲基精氨酸、脂联素等[1]指标异常表现，他们同样有使冠心病发病或加重的风险。故在此就该类非传统危险因素的最新进展进行综述。
1 血尿酸
有关血尿酸与冠心病关系的研究由来已久，理论上尿酸可通过形成尿酸盐结晶直接损伤血管壁内皮、促进血小板黏附以形成血栓、致动脉粥样硬化、增加胰岛素抵抗等相关途径直接或间接影响冠心病的发生、发展、转归，其中高尿酸血症与高血压、高脂血症、糖尿病、代谢综合征和肾脏疾病密切相关[1]，所有这些同样可导致冠心病和全因死亡率增加。最近一项荟萃分析表明[2]，血浆尿酸水平每增加1 mg/dl，冠心病和全因死亡的整体风险将分别增加20%和9%，故高尿酸血症与冠心病及全因死亡率相关，其中女性较男性全因死亡率更高。von Lueder[3]等人通过研究血尿酸水平与临床预后之间的关系，认为量化血尿酸水平可以改善急性心梗患者合并左心室收缩功能不全和/或心力衰竭的临床危险分层。另有研究表明，大剂量别嘌呤醇治疗可延长运动期胸痛，改善稳定型心绞痛患者内皮功能障碍[4]，降低心血管事件的风险和死亡率[5]。但在过去的几十年里，仍有相关的研究提供了关于以上结论相矛盾的证据，这可能与人群差异、样本量、随访时间等因素有关。因此，高尿酸血症是否是可作为一项冠心病的独立的危险因素或死亡原因尚不明确，对高尿酸水平进行干预在冠心病方面的临床获益仍需更多的循证医学证据支持。
2 同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）
1969年Mc Cully第一次提出高同型半胱氨酸血症（hyperhomocystinemia，HHcy）与动脉粥样硬化的病理进展有关，其机制可能是Hcy有影响凝血蛋白、增强凝血活性及改变血小板功能、修饰低密度脂蛋白分子、刺激平滑肌细胞增殖等的作用，从而损伤血管内皮细胞，引起心血管事件。至今多项临床研究证实HHcy是缺血性心脏病、中风和外周血管疾病等动脉粥样硬化性疾病的独立危险因素[6]，其中大多为发达国家健康人群为主，进行回顾性研究居多。而基于我国人群的一项前瞻性研究认为[7]，高血压合并HHcy并不明显增加冠心病风险。如此相悖结论可能与人种、基因、研究方式等有关。另有最新一项荟萃分析[8]表明，血浆Hcy水平在中度升高的状态下对冠心病几乎没有影响，故在健康人群中，Hcy水平在预测未来心脏事件的能力方面尚不能完全定论。
3 胆红素（bilirubin，BIL）
BIL是一种重要的内源性抗氧化剂，可抑制脂质过氧化反应，延缓动脉粥样硬化的进展，一定程度上受基因影响。一项研究[9]显示，血清总胆红素（TBIL）水平可独立预测接受经皮冠状动脉介入治疗的ST段抬高型心肌梗死患者的心脏不良事件发生，但死亡率无关。国内一项前瞻性研究表明[10]，直接胆红素（DBIL）与冠心病发病风险的增加呈独立负性相关，但总胆红素（TBIL）、间接胆红素（IBIL）与之呈U型关系，保持TBIL在正常范围内并且其中间接胆红素为轻中度升高，这对冠心病有潜在保护作用，若TBIL过高则可能增加心血管事件的风险。另有一项研究表明[11]，当冠心病在多种危险因素的情况下，相似的BIL浓度可能不会体现对冠心病有的血管保护作用，此时BIL浓度大小更提示为一种风险特征，以预测不良事件。胆红素是否可能成为预测或是控制冠心病的相关指标，为冠心病的防治提供了新的思路。
4 脂蛋白a（LP（a））、高密度脂蛋白胆固醇酯（HDL-C）
除了胆固醇、低密度脂蛋白这些临床常观察的血脂指标外，有关LP（a）、HDL-C与冠心病患病风险之间的关系也有一定的研究。其中，LP（a）在肝脏合成，作为一种脂质颗粒，主要组成成分为胆固醇，有致动脉粥样硬化作用，并干扰脂代谢与纤溶系统功能，相关研究[12]可见冠心病患者较正常患者往往有高水平的LP（a），认为其与冠心病的发生发展有密切联系，是冠心病的独立危险因素[13]。而HDL-C是胆固醇酯的一种，该项指标常认为是冠心病的保护因子，但最新一项大规模长期随访研究[14]表明，长期极高的HDL-C水平（≥2.33 mmol/L）反而增加动脉粥样硬化性心血管疾病的死亡风险，尤其在当前饮酒者中更为明显。但是病理生理机制尚不明确。
5 脂蛋白相關磷脂酶A（Lp-PLA2）
近几十年来，炎症在动脉粥样硬化发病机制中的作用一直是研究的热点。一些炎症标志物对未犯或再犯冠脉事件有预测价值。Lp-PLA2作为新型炎性标志物，“辅助”单核-巨噬细胞参与炎症过程，促动脉粥样硬化进展、血栓形成，发生心血管事件，而且该物质经诱导、趋化作用反复产生并入血，形成恶性循环加重病情[15]。已有研究表明[16][17]，LP-PLA2是冠心病独立危险预测因子，且一般认为， 用Lp-PLA2活性来预测心血管风险比Lp-PLA2血浆浓度更灵敏。
6 血小板平均体积（mean platelet volume，MPV）
MPV是血小板活化的指标，是冠心病病理生理过程中的一个核心过程，也反映了体内的血小板生成，MPV值与血小板含有的致密颗粒数目呈正相关，表现为促血栓形成的作用，即血小板体积越大则生物活性物质就越多，促进血小板的聚集作用越强[18]。相关研究认为[19]，MPV是急性心肌梗死、心衰患者临床随访中心血管不良事件的强有力的预测因子，有研究[20]推测，急性STEMI患者若存在高MPV值等可考虑更强的抗血小板、抗炎治疗以改善临床结局。
7 血浆纤维蛋白（fibrin，Fib）
Fib是一种急性时相蛋白，是反映血液高凝状态的指标，也体现炎性活动程度，一旦发生急性血管事件，其值可急剧升高。也有研究认为，Fib可能在早期直接进入动脉粥样硬化斑块内，刺激血管平滑肌细胞的增生、迁移，还可在人体应激状态下增多[21]，引起内皮功能障碍，均促进冠状动脉粥样硬化的进展。相关研究表明[22]，在急性心肌梗死患者和不稳定型心绞痛患者中，其血浆纤维蛋白蛋白数值明显高于正常人群，认为Fib可为冠心病提供诊断依据并根据监测结果判定病变严重程度。纤维蛋白原作为Fib的前体物质，在最近一项研究认为[23]，血纤纤维蛋白原水平与经皮冠状动脉介入术后患者2年后主要心血管不良事件有关。我们可以用过降低纤维蛋白（原）水平改善患者微循环障碍，获得较好预后，在抗凝、抗聚治疗的同时也可以关注该项指标的变化评估治疗效果和预后。
8 尿微量白蛋白（microalbuminuria MA）
MA通常被认为是器官损害的标志物，可体现或导致内皮功能障碍、微血管损害及炎性反应的状况，受年龄、种族影响大，常被作为早期肾病的标志，也反映高血压或糖尿病引起的心血管损伤程度。近30年前已有多项研究关注MA与冠心病之间的关系，一项选取多项前瞻性研究的荟萃分析[24]认为，MA是冠心病等心血管疾病、全因死亡率的强有力的预测因子，尤其可增加女性冠心病患者的发病风险。目前为止MA增加冠心病风险的机制上不明确，但不影响其作为一种筛查指标，对一般人群中冠心病的发病风险和全因死亡风险进行评估和预测，是否在干预后可以改善临床结局仍需进一步研究。
9 幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori，Hp）
Hp是一种革兰氏阴性螺旋菌，多定植于胃粘膜，在胃局部产生慢性炎症反应并激发自身免疫产生相关抗体。目前已有一些有关HP于胃肠道以外疾病关系的研究，冠心病便是其中一种。Hp在维持慢性低度炎症状态的同时，有炎性分子及HP相关抗原产物的产生，会破坏胃粘膜或血管内皮细胞、激发自身免疫反应，在这些机制下可能会间接或直接加速动脉粥样硬化斑块的发生、发展，参与到冠心病发病的进程中，增加冠心病发病风险[25]。曾经有研究[26]观察到冠心病患者体内HP抗体明显增高，认为HP是冠心病的一项潜在的危险因素，但也有类似研究得出了相反的结论[27]。近期一项结合多项队列研究的荟萃分析表明，HP慢性感染增加一般人群冠心病在早期发展的风险，其长期效应则不如其他心血管危险因素明确，且HP感染对于死亡率无影响。
10 非对称性二甲基精氨酸（Asymmetric dimethylarginine ADMA）
ADMA是一种内源性一氧化碳合酶（NOS）抑制物，作为一种天然氨基酸广泛分布全身，若血浆ADMA增多，则NO合成减少，血管内皮功能紊乱，并参与氧化应激，故可加速AS进展[28]。早先一项病例对照研究[29]认为ADMA是冠心病的独立危险因素，国内研究[30]曾认为ADMA是急性冠脉综合征的一项临床标记，最新一项研究[31]表示，ADMA可作为二型糖尿病患者发生心血管事件的风险预测因子。
11 脂联素
脂联素是由成熟脂肪细胞产生的一种蛋白质，参与在广泛的胰岛素敏感的生物学通路中，如炎症反应、动脉粥样硬化等，观察性流行病学[32]提示，低脂联素水平增加了冠心病风险。但也有很多相悖结论的研究[33]出现。在近年一项以基因为背景的大型随机研究[34]再次反对了脂联素作为冠心病的保护因子这一结论，故目前这一指标在冠心病风险方面的预测、指导作用仍有待商榷。
12 小 结
目前可知的与冠心病相关的危险因素多达百种，大多为直接或间接参与了动脉粥样硬化的发生、发展，或是加速其进程，使得病情进展、恶化。在这诸多因素中，被证实有明确机制并经干预可以改善临床结局的仅十余种，充分认识这些危险因素的变化反应机制、病生关系，并在循证医学研究中总结相关规律，会有助于我们加深对冠心病的疾病认识、理解，完善疾病的预测、诊疗，对于有预测作用的危险因素给予关注、随访，对于有明确干预意义的因素，要防微杜渐，以减少疾病的发病，并有可能改善预后。
参考文献
[1] Gudi?o Gomezjurado ?.Hyperuricemia as a risk factor for cardiovascular disease： clinical review.[J]Medwave.2016 Nov 15；16（10）：e6606.
[2] Zuo T，Liu X，Jiang L，et al.Hyperuricemia and coronary heart disease mortality：a meta-analysis of prospective cohort studies[J].BMC Cardiovasc Disord.2016 Oct 28；16（1）：207
[3] von Lueder TG，Girerd N， Atar，et al.Serum uric acid is associated with mortality and heart failure hospitalizations in patients with complicated myocardial infarction：findings from the High-Risk Myocardial Infarction.Database Initiative.[J] Eur J Heart Fail.2015；17（11）：1144-51.
[4] Rajendra NS，Ireland S，George J，et al.Mechanistic insights into the therapeutic use of high-dose allopurinol in angina pectoris[J].J Am Coll Cardiol.2011；58（8）：820-8.
[5] Wei L，Mackenzie IS，Chen Y，Struthers AD，et al.Impact of allopurinol use on urate concentration and cardiovascular outcome[J].Br J Clin Pharmacol.2011；71（4）：600-7.
[6] Naureen A，Munazza B，Shaheen R，et al.Serum homocysteine as a risk factor for coronary heart disease[J].J Ayub Med Coll Abbottabad.2012 Jan-Mar；24（1）：59-62.
[7] Han L，Wu Q，Wang C，et al.Homocysteine，Ischemic Stroke，and Coronary Heart Disease in Hypertensive Patients：A Population-Based，Prospective Cohort Study.[J]Stroke.2015 Jul；46（7）：1777-86.
[8] larke R，Bennett DA，Parish S， et al.Homocysteine and coronary heart disease：meta-analysis of MTHFR case-control studies， avoiding publication bias[J].PLoS Med.2012 Feb；9（2）：e1001177.
[9] Gul M，Uyarel H，Ergelen M，et al （2013） Prognostic value of total bilirubin in patients with st-segment elevation acute myocardial infarction undergoing primary coronary intervention[J].Am J Cardiol 111（2）：166-171.
[10] ai X，Fang Q，Yang L，et al.Direct，indirect and total bilirubin and risk of incident coronary heart disease in the Dongfeng-Tongji cohort[J].Ann Med.2018 Feb；50（1）：16-25.
[11] Erkan A，Ekici B，Ugurlu M，et al.The role of bilirubin and its protective function against coronary heart disease[J].Herz.2014 Sep；39（6）：711-5.
[12] 殷光榮，自福蓉，赖秀林，等.同型半胱氨酸和脂蛋白a与冠心病的相关性研究[J].国际检验医学杂志，2017，38（3）：368-369.
[13] Kassner U，Schlabs T，Rosada A，et al.Lipoprotein（a）--An independent causal risk factor for cardiovascular disease and current therapeutic options[J].Atheroscler Suppl.2015 May；18：263-7.
[14] Hirata A，Sugiyama D，Watanabe M，et al.Evidence for Cardiovascular Prevention from Observational Cohorts in Japan（EPOCH–JAPAN）Research Group.Association of extremely high levels of high-density lipoprotein cholesterol with cardiovascular mortality in a pooled analysis of 9 cohort studies including 43，407 individuals： The EPOCH-JAPAN study[J].J Clin Lipidol.2018 Feb 8.pii：S1933-2874（18）30034
[15] 王贤进（综述），赵艳芳（审校）.脂蛋白相关磷脂酶A2与冠心病的相关性研究进展[J].医学综述，2016，22（17）：3363-3366.
[16] Yang L，Liu Y，Wang S， et al.Association between Lp-PLA2 and coronary heart disease in Chinese patients[J].J Int Med Res.2017 Feb；45（1）：159-169.
[17] Sofogianni A，Alkagiet S，Tziomalos K.Lipoprotein-associated phospholipase A2 and coronary heart disease.[J]Curr Pharm Des.2018（10）.
[18] 孙文栋，孔令阁.冠心病危险因素研究进展[J].中西医结合心血管病电子杂志，2017，5（10）：16-17.
[19] Ranjith MP，DivyaRaj R，Mathew D，et al.Mean platelet volume and cardiovascular outcomes in acute myocardial infarction[J].Heart Asia.2016 Feb 4；8（1）：16-20.
[20] Varasteh-Ravan HR，Ali-Hassan-Sayegh S，Shokraneh S，et al.Relationship of admission mean platelet volume，platelet distribution width and white blood cells with ST resolution in patients with acute ST segment elevation myocardial infarction treated with streptokinase without history of previous cardiovascular surgery[J].Perspect Clin Res.2013 Apr；4（2）：125-9.
[21] Ellins EA，Rees DA，Deanfield JE，et al.Increased fibrinogen responses to psychophysiological stress predict future endothelial dysfunction implications for cardiovascular disease[J]？Brain Behav Immun.2017 Feb；60：233-239.
[22] 劉林涛.血浆纤维蛋白原与C-反应蛋白检测在冠心病患者中的价值分析[J].吉林医学，2017，38（7）：1336-1338.
[23] Ang L，Behnamfar O，Palakodeti S，et al.Elevated Baseline Serum Fibrinogen：Effect on 2-Year Major Adverse Cardiovascular Events Following Percutaneous Coronary Intervention[J].J Am Heart Assoc.2017 Nov 18；6（11）.pii：e006580.
[24] Xia F，Liu G，Shi Y，et al.Impact of microalbuminuria on incident coronary heart disease，cardiovascular and all-cause mortality：a meta-analysis of prospective studies[J].Int J Clin Exp Med.2015 Jan 15；8（1）：1-9.
[25] Chmiela M，Gajewski A，Rudnicka K.Helicobacter pylori vs coronary heart disease-searching for connections[J].World J Cardiol.2015 Apr 26；7（4）：187-203.
[26] Mendall MA，Goggin PM，Molineaux N，et al.Relation of Helicobacter pylori infection and coronary heart disease[J].Br Heart J 1994；71： 437-439.
[27] Rogha M，Nikvarz M，Pourmoghaddas Z，et al.Is helicobacter pylori infection a risk factor for coronary heart disease[J]？ARYA Atheroscler 2012；8：5-8.
[28] 邹小秋，苏 海.内源性一氧化氮合酶竞争抑制剂与冠心病[J].国外医学（心血管疾病分册），2004，31（3）：156-158.
[29] Schulze F，Lenzen H，Hanefeld C，et al.Asymmetric dimethylarginine is an independent risk factor for coronary heart disease：results from the multicenter Coronary Artery Risk Determination investigating the Influence of ADMA Concentration （CARDIAC） study[J].Am Heart J.2006 Sep；152（3）：493.e1-8.
[30] 曹 宇，杨 侃，张志辉，等.不对称二甲基精氨酸在冠心病临床分型中的应用[J].中南大学学报（医学版），2010，35（4）：301-306.
[31] Zobel EH，von Scholten BJ，Reinhard H，et al.Symmetric and asymmetric dimethylarginine as risk markers of cardiovascular disease， all-cause mortality and deterioration in kidney function in persons with type 2 diabetes and microalbuminuria[J].Cardiovasc Diabetol.2017 Jul 11；16（1）：88.
[32] Wildman RP，Mancuso P，Wang C，et al.Adipocytokine and ghrelin levels in relation to cardiovascular disease risk factors in women at midlife： longitudinal associations[J].Int J Obes（Lond）2008；32：740-748.
[33] Zhang H，Mo X，Hao Y，et al.Adiponectin levels and risk of coronary heart disease：a meta-analysis of prospective studies[J].Am J Med Sci. 2013 Jun；345（6）：455-61.
[34] Borges MC，Lawlor DA，de Oliveira C，et al.Role of Adiponectin in Coronary Heart Disease Risk：A Mendelian Randomization Study[J].CircRes.2016 July 22；119（3）：491-9.
本文编辑：李 豆
