白血病的疾病特征以及临床治疗手段分析
龚柳阳 吴小脉 徐有祖 朱丽 吕冬青
[摘要] 目的 探讨中危急性肺血栓栓塞的临床表现及治疗。 方法 回顾性分析我院2014年1月1日～2015年12月31日间诊治的142 例中危急性肺栓塞病例的临床资料，观察治疗后肺动脉收缩压下降情况；计算56例中高危患者溶栓及单纯抗凝治疗有效率及出血发生情况。 结果 中危急性肺栓塞临床更多表现为呼吸困难、咳嗽及晕厥；中高危56例中16例行溶栓治疗，余40例及86例中低危行单纯抗凝治疗；中高危患者溶栓组及抗凝组分别死亡1例和2例；中高危和中低危抗凝治疗分别有1例发生持续肺动脉高压，有效率分别为93.75%（15/16）和92.50%（37/40）（P>0.05）；两组出血分别3例和5例，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 中危肺栓塞治疗存在较大挑战，需要临床更多的动态评估，选择个体化的治疗，改善预后。
[关键词] 急性肺栓塞；中危；临床特征；溶栓
[中图分类号] R563.5 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）10-0045-05
Clinical features and treatment analysis of moderately critical acute pulmonary embolism
GONG Liuyang WU Xiaomai XU Youzu ZHU Li LV Dongqing
Department of Respiratory Medicine，Taizhou Enzu Medical Center （Group） Taizhou Hospital in Zhejiang Province，Linhai 317000，China
[Abstract] Objective To investigate the clinical manifestations and treatment of moderately critical acute pulmonary embolism. Methods The clinical data of 142 patients with moderately critical acute pulmonary embolism who were diagnosed and treated in our hospital from January 1， 2014 to December 31， 2015 were retrospectively analyzed， and decreased pulmonary arterial systolic pressure was observed after the treatment； the effective rate of thrombolysis and anticoagulant therapy alone in 56 cases of highly and moderately critical patients and the incidence of bleeding were calculated. Results The clinical manifestations in the patients with moderately critical acute pulmonary embolism were dyspnea， cough and fainting； among the 56 highly and moderately critical patients， 16 patients received thrombolysis， and the remaining 40 patients and 86 patients with moderate low risk were treated with anticoagulation therapy alone； 1 case and 2 cases were deceased in thrombolysis group and anticoagulation group； only one case had persistent pulmonary hypertension for the highly and moderately critical patients and moderately and lowly critical patients receiving anticoagulation therapy， and the effective rate was 93.75%（15/16） and 92.50%（37/40）（P>0.05）； there were 3 cases and 5 cases of bleeding in both groups，the difference was statistically significant（P>0.05）. Conclusion There is a big challenge in the treatment of moderately critical pulmonary embolism， which requires more dynamic assessment in clinical practice. Individualized treatment should be selected to improve prognosis.
[Key words] Acute pulmonary embolism； Moderately critical； Clinical characteristics； Thrombolysis
急性肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）是临床的急危重症，最新报道[1]其发生率为0.1%；未经治疗的PE病死率约30%，如能及时正确治疗，病死率可降至2%～8%。鉴于急性肺栓塞的预后并不总是相关于脱落血栓堵塞的面积，2008年欧洲心血管病协会（European society of cardiology，ESC）提出新的肺栓塞分类方法[2]，其中将合并右室功能不全（RVD）和/或存在心肌细胞受损证据的分为中危组（intermediate-risk）。2014年ESC指南[3]在原有基础上将PE严重指数（PESI）及简化PE严重指数（sPESI）纳入危险分层，再根据是否存在RVD和BNP、TNI升高细分为中高危和中低危。中危患者血流动力学正常，临床病情“貌似稳定”，但仍有3%～15%出现恶化甚至危及生命事件，尤其需要临床医生引起重视，故本文选择2014～2015年间在我院就诊的142例中危分层急性肺栓塞患者的临床特征及治疗进行分析，现报道如下。
1 对象与方法
1.1研究对象
收集我院2014年1月1日～2015年12月31日收治住院的PTE患者。所有患者均符合中华医学会心血管病学分会肺血管组2010年制定的《急性肺血栓栓塞症诊断治疗中国专家共识》的诊断标准，经螺旋CT肺动脉造影（CTPA）、放射性核素肺通气/灌注扫描（V/Q）、肺动脉造影中至少一项检查确诊。再根据sPESI筛选符合sPESI≥1的患者，其中同时具备以下（1）超声心动图提示右室舒张末内径>30 mm，或右室舒张末内径/左室舒张末内径（RV/LV）>0.9；（2）BNP、TNI或TNT阳性分为中高危组，否则为中低危组。
收集确诊的PTE患者216例，符合sPESI≥1共142例，占65.74%（142/216），男/女：63/79，年龄41～88岁，平均（68.89±11.01）岁，中位年龄69岁。142例患者最常见的临床症状为呼吸困難（106/142），其次为咳嗽（33/142）、不明原因晕厥（31/142）、胸痛（15/142）、咯血（11/142）、发热（9/142）、双下肢浮肿（11/142）、单侧肢体肿胀（8/142）、无明显临床表现2例，1例肿瘤患者增强CT检查时发现，1例麻醉复苏时氧饱和度下降进一步检查明确。
1.2 研究方法
通过查阅病程记录、医嘱及各项检查单，门诊随访记录集电话随访，收集入选的142例中危急性肺栓塞患者的临床资料，使用统一调查表记录相关内容，主要包括性别、年龄、易栓危险因素或基础疾病、生化检查、心脏及下肢血管超声检查、治疗方案。
1.3疗效标准[4]
（1）治愈：临床症状消失，CT肺动脉造影显示缺损肺段数完全消失或遗留不足1个；（2）显效：呼吸困难等症状明显减轻，CT肺动脉造影显示肺损肺段数减少>75%；（3）好转：呼吸困难等症状较前减轻，CT肺动脉造影显示缺损肺段数减少>50%；（4）无效：呼吸困难等症状无明显变化，CT肺动脉造影显示无明显变化；（5）恶化：呼吸困难等症状加重，CT肺动脉造影显示缺损肺段数较前增加；（6）死亡；（7）出现慢性血栓栓塞性肺动脉高压。判断治疗后PTE的变化情况参考了上述标准，有效：（1）+（2）+（3）；无效：（4）+（5）+（6）+（7）。
1.4 统计学方法
统计学方法采用SPSS19.0软件对数据进行统计分析，正态计量资料采用（x±s）进行描述，采用t检验进行推断；非正态分布资料采用M（P25，P75）表示，比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用[n（%）]表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 142例患者sPESI分布情况
sPESI分布，1～2分者为90%以上，3～4分者为10%以下。见表1。
表1 142例患者sPESI分布情况
2.2 两组患者实验室参数比较
实验室检查中高危患者有更高的白细胞计数、红细胞分布宽度、D-二聚体水平，更低的初诊动脉血氧分压，统计分析均有显著差异（P<0.05）；在血红蛋白、血小板及血小板分布宽度两组无明显差异（P>0.05），见表2。
2.3 肺栓塞确诊影像学结果
2例患者因肾功能异常未行肺动脉造影检查，行肺血管核素扫描确诊，余140例均行肺CTA确诊：主干栓塞41例，多发肺栓塞118例（包括主干栓塞），单支肺栓塞22例，其中右下肺动脉栓塞16例，左下肺4例，右上肺2例。10例出现胸腔积液。
2.4 溶栓组及抗凝组治疗前与治疗1周后肺动脉收缩压变化情况
142例患者，16例中高危患者行溶栓治疗（尿激酶2 ku/kg）后序贯低分子肝素及华法令抗凝治疗，余126例直接低分子肝素及华法令抗凝治疗。溶栓及抗凝后肺动脉压力较治疗前均有下降，比较20例抗凝治疗后1周内复查超声肺动脉压力，溶栓后肺动脉压力下降得更明显。见表3。
2.5中低危和中高危组治疗效果及两种治疗出血情况比较
中低危组无死亡患者，中高危组3例患者住院期间死亡，确诊到死亡时间为1～21 d；两组患者分别1例持续存在肺动脉压力升高，出现慢性血栓栓塞性肺高血压，其治疗总体有效率分别为98.84%（85/86），92.85%（52/56）；中高危患者溶栓及抗凝治疗有效率分别为93.75%（15/16），92.50%（37/40），差异无统计学意义（P>0.05）；住院期间溶栓组3例患者发生出血，抗凝患者中高危及中低位分别5例和8例发生出血；无出现致命性大出血。
3 讨论
肺血栓栓塞症（PTE）是指来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致疾病，以肺循环（含右心）和呼吸功能障碍为主要临床表现和病理生理特征。此病具有较高的病死率，文献报道其30 d的全因死亡率为9%～11%[5]，根据此病的早期死亡风险，2008年后ESC肺栓塞指南明确提出使用危险度分层来分类肺栓塞。中危分层肺栓塞临床不少发，血流动力学稳定，较高危肺栓塞有更多的临床诊断及治疗时间，其潜在的病情恶化及死亡风险，尤其需要临床医生提高警惕。本组研究发现其占肺栓塞发病近65.74%，占肺栓塞的大部分，治疗后短期死亡占2.11%（3/142），其临床表现发病亦随年龄的增加而增加，考虑与高龄患者合并多种内科疾病，更容易出现心肺并发症相关；临床表现更容易出现呼吸困难及晕厥，有文献[6]报道1880例肺栓塞两者分别为50%和6%，本组分别为74.65%（106/142）和21.83%（31/142），提示中危肺栓塞出现全身及大脑氧供异常频率增加，提示疾病的严重程度。
值得一提的是指南在不断更新，如本文开头提到的2008年和2014年ESC指南对中危肺栓塞的不同分类标准，部分肺栓塞分层可能存在差异，本研究在筛选中就出现12例患者其sPESI评分为0分，但均出现肺动脉压力升高及pro-BNP轻度升高，根据2008年ESC指南为中危分层，根据最新指南为低危分层，可见两种分层标准对风险的评估效率不同，Antoine Elias等[7]Meta分析对比两个预后模型的效用，sPESI更有助于识别低危患者，两者高危组的30 d死亡风险分别为11.4%，10.7%。对血压正常的肺栓塞需要更加有效的预测模型。
急性PTE導致肺动脉管腔阻塞，血流减少或中断，引起不同程度的血液动力学籍气体交换障碍，重者因肺血管阻力突然增加，肺动脉压力升高，压力超负荷导致右室衰竭，是急性肺栓塞的主要死亡因素。肺动脉阻力增高，除了解剖学的机械梗阻，血栓素A2等物质释放亦导致肺血管收缩。大部分肺栓塞诊断后未出现临床恶化，部分患者病情加重，Kabrhel C等[8]研究短期内恶化危险因素包括低血压、低氧血症、右心负荷增加、残存深肢静脉血栓，严重恶化因素包括收缩压<90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，P=0.015），NT-proBNP升高（P=0.027）、右心负荷增加（P<0.001）、主干栓塞（P=0.008）；而30 d内死亡危险因素主要与患者自身基础疾病相关，如进展期恶性肿瘤、充血性心力衰竭、慢性肺部疾病、不规范抗凝治疗[9]等。
本研究中高危组患者的肺动脉压力水平较中低危组明显升高，提示中高危组较高的死亡风险；并且治疗后短期复查，肺动脉压力水平明显下降，提示右心负荷下降。超声心动图可及时、实时监测肺动脉压力水平，故在肺栓塞的诊断、预后评估及除外其他心血管疾病方面有重要价值。本组中高危组死亡患者，其中1例入院后行20 d的抗凝治疗，血流动力学一直稳定，但心超肺动脉压力持续高水平（81 mmHg），BNP不降，在自行夜间下床上厕所后诱发心脏骤停猝死。因此心超对右室功能及肺动脉压力的评估应短期内复查，文献报道[10]最早治疗24 h肺动脉压力即可明显下降，并且随着治疗持续，其压力水平可持续下降，并且与肌钙蛋白及BNP水平下降一致，均提示肺循环再灌注的改善，危险分层下降；反之如果心肌酶、BNP或肺动脉压力短期内无改善，提示再灌注失败，可启动补救性再灌注治疗[3]。
大部分中危急性肺栓塞患者初始应该予低分子肝素等抗凝治疗，选择性病例尤其部分中高危患者，需考虑早期溶栓治疗。目前中危急性肺栓塞（次大面积肺栓塞）是否能从溶栓治获益，经10余年的研究，尚存争议。从最早的2002年MAPPET-3研究[11]，到最近大型多中心PEITHO研究，尤其后者[12]针对1005例中危急性肺栓塞患者，行替奈普酶+华法林对比安慰剂+华法林作随机对照试验，结果发现溶栓组2.6%（13/506）患者出现死亡或血流动力学不稳定，对比安慰剂组为5.6%（28/499），有统计学差异（P=0.02），但是7 d及30 d死亡率两组无差别；颅外出血发生率两组分别为6.3%（32/506）和1.2%（6/499），差异有统计学意义（P<0.001）；脑血管意外发生率分别为2.4%（12/506）和0.2%（1/499），差异有统计学意义（P=0.003）；并且发现75岁以上出血风险明显增加。国内米玉红等[13]研究中危急性肺栓塞的溶栓治疗，其依据为2008年ESC指南，因此对象严格可归为中高危急性肺栓塞，初始溶栓治疗可迅速缓解急性期症状，并初步证实在不存在溶栓禁忌证并且发病2周内、亚段水平以上或肺灌注通气明显不匹配合并严重低氧血症、除外不典型的脑血管意外者的初筛条件作为中危组急性PTE患者接受溶栓治疗的适应证选择条件是安全的；溶栓治疗2周内有效，3 d内尤为显著。本组中高危患者28.57%（16/56）经溶栓治疗，有效率92.86%（52/56），相比抗凝治疗没有显著差异（P=0.87）；中高危溶栓治疗组出血18.75%（3/16），抗凝治疗组出血12.50%（5/40），两者统计学无明显差异。但样本量少，存在局限性。
亦有多项较大样本的Meta分析，试图对此得出更加明确的结论，Marti C等[14]纳入15个试验包括2057例患者研究提示溶栓治疗可以降低总体死亡率、肺栓塞相关死亡率及再栓塞风险，但溶栓治疗也显著增加了出血风险，包括致命性或颅内出血；Meyer G等[15]分析显示溶栓不能降低全因死亡率，溶栓药物及剂量的选择亦可能对疗效及不良反应有影响。
对于此组肺栓塞，更加全面评估临床获益及出血风险，目前无有效工具预测溶栓出血风险，发现临床易出血因素可帮助评估，如相关因素有：近期大手术，侵入性操作，INR>1.7[16]，创伤，怀孕，心肺复苏等[17]。
肺栓塞病情是动态变化的，不常规推荐溶栓治疗，应动态评估、个体化治疗[18]。可考虑实行初始抗凝治疗，48～72 h密切观察，包括心率、氧和、心肌酶I/T、BNP及床边心超监测肺动脉压力及三尖瓣返流速度等指标，及时发现血流动力学即将恶化的患者，必要时启动补救性再灌注治疗[19]并且采取合适的溶栓药物剂量，可以达到同样再灌注疗效同时降低出血风险[20]。
综上所述，识别中危急性肺栓塞，重视动态评估病情，选择个体化的治疗方案，降低死亡率，改善预后。
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（收稿日期：2017-09-15）
