妊娠滋养细胞疾病的治疗
杨淑丽 吴玉梅 李巍 田明 苗劲蔚
[摘要] 目的 探讨宫腔镜对妊娠滋养细胞疾病诊断和治疗的临床价值。 方法 回顾性分析2013年1月～2017年1月北京妇产医院妇瘤科收治的均接受过宫腔镜检查的69例妊娠滋养细胞疾病患者的临床资料，分析诊治结局。 结果 69例患者中，42例诊断为葡萄胎，其中5例首次宫腔镜监测下葡萄胎清宫术，37例为宫腔镜下再次清宫术，42例均无术后残留发生。27例诊断为妊娠滋养细胞肿瘤，其中24例诊断为侵蚀性葡萄胎、2例绒毛膜癌，通过单药或联合化疗后，获完全缓解。PSTT 1例，经过开腹子宫肌壁病灶切除的保守性手术而治愈。27例滋养细胞肿瘤患者严密随访，均无复发。69例患者手术顺利，无并发症发生。 结论 宫腔镜下葡萄胎再次清宫术，安全有效。宫腔镜有助于妊娠滋养细胞肿瘤的明确诊断，对预后无影响。
[关键词] 妊娠滋养细胞疾病；滋养细胞肿瘤；葡萄胎；宫腔镜
[中图分类号] R737.33 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）02（b）-0080-04
[Abstract] Objective To study the value of diagnosis and treatment with hysteroscopy for gestational trophoblastic disease. Methods From January 2013 to January 2017， clinical data of 69 patients with GTD were admitted to Department of Gynecologic Oncology， Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital， and underwent hysteroscopy was retrospectively analyzed. The and outcome of these patients were reviewed. Results Among these 69 patients， 42 cases were confirmed Hydatidiform moles， 5 cases underwent the first hysteroscopy and curettage， 37 cases underwent hysteroscopy and curettage again. None was residue after curettage. 27 cases were confirmed with GTN including invasive mole in 24 cases， choriocarcinoma in 2 cases， PSTT in 1 case. All the GTN except 1 patient with PSTT achieved complete remission by standard chemotherapy. 1 patient with PSTT was cured by lesion excision. No recurrence was fund in all the GTN patients. Conclusion Selective curettage of residual trohpoblastic tissue directed by hysteroscopy is safe and effective. Hysteroscopy is an effective alternative of diagnosis for GTN， and no effects on the prognosis.
[Key words] Gestational trophoblastic disease； Gestational trophoblastic neoplasia； Hydatidiform moles； Hysteroscopes
妊娠滋养细胞疾病（gestational trophoblastic disease，GTD）是一组来源于胎盘滋养细胞的疾病，组织学根据形态特征将其分为葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌及胎盘部位滋养细胞肿瘤（placental site trophoblastic tumor，PSTT）等。其中侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌及PSTT又统称为妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）。葡萄胎的首选治疗是吸宫术，葡萄胎再次清宫术很常见。完全性葡萄胎发生子宫局部侵犯和（或）远处转移的率约分别为15%和4%，而部分性葡萄胎发生子宫局部侵犯的概率约为4%[1]。GTN恶性程度高、易转移，对化疗敏感，经过及时有效的化疗后，治愈率高达80%～90%[2]。GTN的诊断需排除妊娠物残留，在临床上有些不典型病例很难及时明确诊断GTN，易造成漏诊或治疗过度。宫腔镜已广泛应用于妇科临床，但由于GTN疾病易发生血行转移，临床医生对宫腔镜是否造成肿瘤细胞转移存有顾虑。本研究通过对经宫腔镜檢查的69例GTD患者的临床资料进行分析，以评价宫腔镜用于GTD诊治的临床价值。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2013年1月～2017年1月北京妇产医院妇瘤科收治的69例滋养细胞疾病患者的临床资料，所有患者均接受过宫腔镜检查手术。其中首诊为葡萄胎5例，葡萄胎清宫术后超声提示宫腔占位，不能排除GTN而行宫腔镜检查的患者61例，流产和足月产后阴道不规则出血伴血人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）升高，同时超声提示异常的3例。69例患者年龄17～50岁，平均（31.24±7.79）岁；孕次0～7次，平均（2.28±1.46）次；产次0～4次，平均（0.65±0.79）次。葡萄胎清宫术后超声提示宫腔占位而行宫腔镜检查61例，其中已清宫1次的44例，清宫2次的14例，清宫3次的3例。69例患者盆腔超声均提示宫腔占位，有血流信号或血流丰富的34例（49.27%）。平均手术时间（17.50±15.26）min，平均出血量（17.56±15.26）mL，无一例手术并发症的发生。
1.2 手术方法
宫腔镜为德国STROZ公司生产的检测镜和电切镜，麻醉方式均为静脉麻醉。以5%葡萄糖或生理盐水为灌流液，膨宫压力控制在9.31 kPa之内。先行宫腔镜检查，了解宫腔情况，明确有无病灶，根据病灶的大小部位，给予不同处理。如为宫内残留，则小卵圆钳钳夹或刮勺刮出宫腔内的组织或与宫壁粘连的组织，如钳夹困难，则行电切术。反复置入检查镜，直至宫内壁干净。如病灶位于肌层内，内膜光滑，血流丰富，则不予处理。如病灶有侵犯肌层情况，则清除突向宫腔内的部分病灶送病理检查。术者严格遵守宫腔镜操作流程和技术规范，必要时行超声监测下手术。术前1 d检测血HCG，术后24 h再次复查血HCG，其后每周复查1次。
1.3 诊断方法
根据患者的临床病史、术中宫腔镜检查所见、术后病理结果、血HCG变化以及影像学检查，进行诊断。宫内病灶清除干净，血HCG降至正常的为葡萄胎。排除宫内残留，影像学提示子宫壁或肺有病灶，同时血HCG升高，符合滋养细胞肿瘤的诊断标准[3]，则可诊断GTN，一旦诊断明确，即开始规范化疗。
2 结果
2.1 诊断结果
69例GTD患者中，42例诊断为葡萄胎，其中5例为葡萄胎首次宫腔镜下清宫术，37例为宫腔镜下再次清宫术。27例诊断为GTN，其中侵蚀性葡萄胎24例（Ⅰ期12例，Ⅲ期12例）；2例绒毛膜癌，分别继发于早孕流产和足月产（均为Ⅰ期）；1例PSTT，继发足月产（Ⅲ期）。
2.2 葡萄胎诊治结局
5例首次葡萄胎清宫术，宫腔镜术中可见大小不等的透明水泡状物，呈灰白色或黄白色，有细蒂相连，除水泡外可见蜕膜样组织及凝血块。术后1～2周复查盆腔超声，均无宫腔残留，血HCG降至正常的平均时间为（38.25±8.26）d。37例葡萄胎再次清宫术的患者中，5例镜下未见残留病灶；32例有不同程度的宫腔残留。宫腔镜术中见黄色蜕膜样物，呈不规则形态，偶见水泡样组织残留，可见出血及凝血块。宫腔镜术后平均（45.49±41.99）d血HCG降至正常。术后病理提示可见绒毛、滋养细胞增生或蜕膜。42例葡萄胎患者术后均无残留发生，无手术并发症发生。
2.3 GTN诊治结局
69例患者中超声提示病灶有血流信号或血流丰富的34例（49.27%），其中有10例（29.41%）诊断为GTN。24例侵蚀性葡萄胎患者中10例（41.67%）宫腔镜术中发现宫腔内残留，病灶大小不等，行清宫术，术后病理均可见异常的滋养细胞增生；3例术中见病灶位于肌层内，不同程度突向宫腔，子宫内膜光滑，未取病理；4例术中见宫腔病灶，并侵蚀肌层，取病理后停止手术，术后病理见滋养细胞增生；7例患者镜下宫腔内及子宫四壁未见明显病灶及残留。宫腔镜检查术后1周内开始化疗9例。化疗方案为KSM单药、MTX单药、MTX+KSM、BEP等，血HCG正常后均巩固1～2个疗程。2例绒毛膜癌，宫腔镜检查宫内均未见异常，术后1周内开始BEP方案化疗治愈。1例PSTT，术前血HCG为292 mU/mL，宫腔镜下见前壁近宫底组织呈黄色，范围2.5 cm×2.5 cm，病灶深入肌层，大量异型血管，取少许组织送病理，回报为滋养细胞增生。术后2周开始给予MTX+KSM、BEP方案化疗各1个疗程，血HCG上升至635 mU/mL，化疗不敏感故开腹病灶切除，术后病理证实为PSTT，术后14 d血HCG降至正常。27例GTN患者随访至今无一例复发。
3 讨论
葡萄胎虽属良性，但滋养细胞繁殖能力强，生长活跃，具有潜在恶变倾向。葡萄胎的诊断一旦成立，应及时行吸宫术。因葡萄胎子宫大而软，更易发生出血、穿孔等并发症，滋养细胞具有增生活跃的特点，故葡萄胎常需再次清宫术。传统的清宫术仅凭医生感觉具有一定的盲目性。超声检测下清宫术，虽能时时检测宫腔内的变化，但定位仍不准确，多次操作后才能将残留病灶清除干净。这些传统意义上的清宫术，一方面有漏刮的可能，另一方面易造成子宫内膜损伤、感染、宫腔粘连等，严重者可造成闭经及不孕。宫腔镜具有独特的优势是可以直视宫腔。宫腔镜监测下的清宫术，可以将宫腔残留物一次性完全清除干净，还可以减少过度刮宫，减少子宫内膜损伤的发生。Cohen等[4]对70例宫腔内妊娠物残留的患者进行了回顾性分析，24例行传统清宫术，其中5例仍有宫腔残留而再次行宫腔镜术，46例直接行宫腔镜手术，无一例残留，无麻醉意外、穿孔、TURP等手术并发症的发生，明显优于传统清宫术。Faivre等[5]认为宫腔镜下清除妊娠残留物是安全有效的，可以取代传统的清宫术。Rein等[6]对95例宫腔妊娠物残留的患者进行研究，42例为超声监测下清宫术，53例患者为宫腔镜下清除残留物，3个月后行宫腔镜下二探术，宫腔粘连的发生率分别为30.8%和4.2%，再次妊娠率分别为68.8%和59.9%，宫腔镜下清宫术可以减少宫腔粘连的发生率，具有更高的再次妊娠率。亦有学者报道，宫腔镜下清除妊娠物残留的患者再次妊娠的时间间隔短于接受传统清宫术的患者，这与传统的清宫术更易造成输卵管阻塞及宫腔粘连等并发症有关[7]。国内顾宇等[8]报道，106例胚胎物残留的患者中有38例在宫腔镜检查前进行了1～3次刮宫术而仍未完全取出残留物，而用宫腔镜手术治疗均1次完全清除。张斌[9]研究结果证实葡萄胎二次清宫应用宫腔镜效果肯定，可作为常规手术。本研究中，超声提示宫腔残留的37例葡萄胎患者，经宫腔镜监测下清宫术，术后无再次残留及并发症发生；另有5例葡萄胎为首次宫腔镜下清宫，均一次清除干净，手术顺利。宫腔镜用于葡萄胎首次清宫目前尚无报道，因葡萄胎通常子宫大而软，膨宫压力下是否造成滋养细胞扩散，目前尚不明确，虽然宫腔镜监测下清宫术可以明显降低葡萄胎残留的发生率，但其安全性还需进一步研究。
GTN是目前唯一无需组织病理学证据即可做出临床诊断的一种妇科恶性肿瘤，所以有临床误诊的可能。GTN的临床诊断主要依据是检测葡萄胎清除后或消除妊娠残留物后，血HCG水平的变化以及影像学检查结果。典型的GTN容易诊断。但在临床上一些不典型的GTN，或早期局限于子宫的GTN，很难与妊娠后的宫腔残留以及特殊部位的妊娠相鑒别。在诊断GTN之前均需排除妊娠物宫腔残留以及再次妊娠。超声影像学能为临床提供一定有价值的信息。妊娠清除后，超声提示宫腔占位时通常有以下几种情况：①由于子宫宫腔形态异常，位置过度屈曲，子宫过大、过软以及操作者经验不足，所造成的宫腔残留，残留病灶与子宫肌壁边界清楚。②残留的妊娠组织与子宫肌壁粘连，如残留附壁绒毛具有活性，则与肌壁间可见血流信号。③当残留的绒毛或滋养细胞团增生活跃，向肌层内嵌入生长，组织坏死时，彩超可以显示宫壁肌层回声异常，病灶周围可见丰富血流信号。④具有侵袭性滋养细胞侵入子宫肌层内，在肌壁内形成病灶，突向宫腔，部分病例可同时合并宫腔内残留。由此可见，典型的GTN的超声影像学表现为病灶侵蚀肌层及低阻血流频谱，易与宫角或瘢痕处妊娠混淆，超声诊断GTN并非特异，仍有其局限性[10-11]。佐满珍等[12]报道，超声诊断GTN准确率仅为16.67%。顾宇等[13]研究表明，非GTN组和GTN组在超声检查提示血流信号丰富方面差异无显著性。本研究中，69例患者超声均提示宫腔残留，其中有血流信号的34例（49.27%），诊断GTN的10例，仅占29.41%。综上所述，不典型的GTN的明确诊断有一定困难，易误诊及漏诊。如漏诊GTN，不能及时化疗，影响治疗效果；如误诊，进行不必要化疗，会给患者带来不必要的经济损失及身心损害，因此，GTN及时明确诊断至关重要。
文献报道70%的GTN患者有宫腔占位[14]性病灶，未明确诊断前盲目清宫有可能造成子宫穿孔、大出血及肿瘤细胞扩散等并发症。同时残留于宫角等特殊部位的小病灶容易漏刮，难以准确清除。宫腔镜的应用，不但能一次清除残留病灶，而且能直视下观察有无侵蚀性病灶，必要时活检，行组织病理学检查明确诊断。Machtinger等[15]报道了5例PSTT患者，对其中4例行宫腔镜下电切割病灶，术后辅助EMA/CO和EMA/EP方案化疗或直接随访表明，患者预后良好。顾宇等[13]研究表明，根据患者临床资料难以鉴别，宫腔镜手术可协助明确诊断，对GTN患者预后无明显影响，并且可以对非GTN疾病进行有效治疗。本研究中，27例GTN患者中，宫腔镜下有10例宫腔残留，8例可见侵蚀病灶，9例宫内无明显异常，结合血值及影像学改变明确诊断，11例患者术后1周内始行化疗，得到及时诊治。GTN在宫腔镜下表现为子宫可有不同程度增大，子宫壁局部突向宫腔或形成凹陷，表面可呈紫兰色，有的血管充盈，也可见灰黄色、红褐色凸起病灶，但子宫内膜通常光滑较薄。在GTN的临床应用中，宫腔镜检查并未常规推荐，有学者总结了如下几种情况，可以应用宫腔镜诊治：①在妊娠相关疾病的鉴别诊断中，明确是否有妊娠物残留、特殊部位妊娠及子宫内有无恶性病灶。②葡萄胎多次清宫后残留病灶。③GTN多次化疗后的宫腔耐药病灶，可行宫腔镜下切除，降低化疗负荷。④对于不明原因的持续低水平HCG状态或者特殊类型的GTN，可以通过宫腔镜检查了解宫腔情况，内膜活检，寻找病因。⑤观察和研究子宫内膜滋养细胞疾病的动态变化，如自然过程、化疗后变化、刮宫后变化等。⑥观察化疗效果的辅助诊断指标等[16，14]。但目前国内外宫腔镜用于GTN诊治的研究不多，上述应用宫腔镜的指征还需大样本的临床资料证实。
由于滋养细胞具有取代血管内皮细胞形成血管内壁的亲血管性特点，GTN极易侵蚀子宫肌层血管，导致子宫肌层病灶内含丰富的肿瘤血管，也使肿瘤极易发生血行转移，鉴于此，临床医生担心大出血、子宫穿孔和癌细胞扩散等并发症发生，限制了宫腔镜在GTD诊断和治疗中的应用。宫腔镜是否会加重滋养细胞肿瘤腹腔扩散需要进一步积累经验[17]。据文献报道，输卵管抗宫腔内压力为9.31 kPa，只要膨宫压力不高于此值，便可阻止膨宫介质进入腹腔，并能同时进行诊断和手术操作[18-19]。顾宇等[8]对GTN患者中有15例曾接受宫腔镜手术，术中膨宫压力均小于9.31 kPa，在随后的治疗随访中，均未出现远处新发病灶，经规范治疗后均获治愈，结局良好，并未发现宫腔镜手术用于GTN鉴别诊断会增加人为造成肿瘤转移的可能性。本研究69例患者中，诊断GTN27例，规范治疗，预后良好。总之，宫腔镜在GTD诊治中有重要价值，但有出血、穿孔等风险。如宫颈管有转移病灶的患者、严重全身疾病或一般情况极差的患者严禁使用宫腔镜。在对GTD患者进行宫腔镜操作时，需注意以下几点：①术者应为接受过宫腔镜专业培训过的医生。②术前仔细妇科检查，了解子宫的大小、位置及质地，熟悉影像学提示。③保证检查效果的前提下，尽量降低膨宫压力，控制膨宫压力在9.31 kPa之内。④专人负责膨宫液的管理，严防灌流液过度吸收综合征的发生。⑤镜体出入宫腔时，需排空空气，防止气体栓塞。⑥术中出血明显，或可疑子宫穿孔者，立即停止手术。⑦尽量缩短手术时间[20]。
综上所述，宫腔镜用于滋养细胞疾病的诊治有着重要的价值，如何规范临床应用，还需大样本的进一步研究。
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