认识缺血性脑血管疾病

潘锋

我国是全球脑血管病负担最重的国家之一，卒中已经成为总死亡的第一位原因。预计到2030年，我国卒中患者将超过3000万人。对此话题，首都医科大学附属北京天坛医院脑血管病中心董可辉教授在2017年11月11日北京举行的“2017中国脑健康大会”上接受了记者的采访。董可辉教授说，给予非致残缺血性脑血管病患者早期积极的干预和治疗，有助于减少卒中相关死亡和残疾风险。

NICE和HR-NICE

董可辉教授首先介绍说，2015年，国际上首次提出了非致残缺血性脑血管事件（NICE）的概念，NICE包括临床上的短暂性脑缺血发作（TIA）、症状迅速改善的卒中和轻型卒中。TIA的概念1958年由Fisher 教授提出，从1958年到2009年间TIA的概念不断发展和演变。早期对TIA的诊断更多的是依靠症状以及症状的持续时间；之后，随着影像学的发展，开始逐渐淡化TIA时间——症状概念，更多地强调组织学损害。2009年美国卒中学会提出的TIA定义为：脑、脊髓或视网膜局灶性缺血所致的、不伴急性梗死的短暂性神经功能障碍。传统TIA定义重点关注症状持续时间（24小时内），等待症状自行缓解，干预不够积极，暗示是一个良性过程。TIA新定义则更加侧重是否有组织学损伤且无病情持续时间限定；脑、脊髓或视网膜未发生梗死；鼓励使用神经影像学观察有无组织学损伤；倡导对急性缺血进行早期积极干预（如溶栓治疗）；暗示可引起严重的神经功能缺损。TIA传统定义与新定义比较主要的区别在于：一是不再强调时间，而是更多的是强调“组织学损害”；二是暗示TIA可引起一个严重的神经功能缺损；三是鼓励和要求医生使用神经影像学观察有无组织学损伤，而且在早期明确TIA的病因和发病机制，然后进行积极的干预。以减少致残性卒中的发生和相关死亡。

董可辉教授介绍，轻型卒中的定义目前大多采用的是：一种血管原因所致的突发性局灶性轻型神经功能障碍（定义为NIHSS≤3分）；症状持续时间≥24小时；神经功能障碍是由于影像学与临床症状的缺血性梗死所致，而不是由影像学检查发现的脑出血所致。因此目前在临床上NICE已经不是按照时间或病因来进行分类了，而是按照疾病的严重程度来进行分类。如临床上已确定是缺血性脑血管病，通常要给患者做NIHSS的评分，如果NIHSS≤3分，就可以诊断为NICE。

董可辉教授强调，HR-NICE是高危非致残缺血性脑血管事件，存在下列情况之一者都可被视为HR-NICE：一是发病时间小于24小时，高危TIA（ABCD2≥4分）和轻型卒中，其复发风险在48小时以内。二是急性多发性脑梗死，临床核磁等影像学显示可提示其病因。如果是非心源的，一定是斑块脱落栓塞血管所引起；如果是心源的，很可能有心臟的血栓脱落。三是非心源的，病变一侧颅内或颅外大动脉粥样硬化性狭窄≥50%。

董可辉教授接着说，脑血管病具有高发病率、高患病率、高复发率、高致残率、高死亡率以及高医疗支出的特点，而NICE是最常见和最不稳定的缺血性脑血管事件。NICE在临床很常见，医院来源的数据显示，NICE占缺血性卒中的比例高达38%；社区来源的流行病学数据显示，NICE占缺血性卒中的65%；另外NICE还有一个最大的特点是早期的不稳定性，以往的研究显示，NICE第9天的复发风险可高达18%至20%；另外30%左右的患者之后会发生致残性卒中且引起卒中相关的死亡。NICE不论是早期还是远期复发风险，不同的病因所致的复发风险是不一样的，因此，临床医生要更多地给予关注，特别是HR-NICE。HR-NICE患者的病因大多是大动脉粥样硬化或缺血性病变，因此这类患者早期复发风险是非常高的，如果尽早给予积极的治疗干预，则可以减少致残性卒中的发生。2016年我国发布的有关NICE的《指南》强调，鉴于HR-NICE早期卒中复发风险高，医护人员应重视HR-NICE人群的管理及防治。建议将HR-NICE早期防治作为国家卒中防控的重要窗口，在这一阶段进行积极的防控，有效减少致残性卒中的发生和相关的死亡。

董可辉教授指出，NICE是卒中防控的最后一道防线，对于NICE或HR-NICE人群早期给予强化治疗，把非致残性缺血卒中二级预防做好，不让它演变成为致残性卒中，就可减少患者卒中相关死亡和残疾风险，这将给家庭、社会、个人带来很大的益处。

加强早期风险评估

在采访中，董可辉教授强调了加强NICE早期风险评估的重要性并介绍了常用的临床、影像和生物标志物等评估方法和手段。董可辉教授说，2016年版的指南建议对NICE患者进行早期系统评估，评估内容包括临床、影像以及分子标志物等，评估手段应考虑医疗机构硬件条件。其中，临床预测因素主要依靠各种评分量表，包括SPI、ESRS、Hankey风险评分、LiLAC风险评分、California风险评分及ABCD评分系统等。对于TIA，以ABCD2评分为代表的ABCD评分系统应用最为广泛。该评分系统比较简单好用，且随着 ABCD2评分的增高，患者早期复发风险也是增加的。对于（轻型）小卒中，由于是2015年才提出来的，现有的量表预测小卒中复发时表现“欠佳”，目前还没有一个评分量表来预测卒中的复发。对于症状迅速好转的卒中，以往的概念认为这种卒中预后是良好的，但国外也有研究认为，即使是症状迅速好转的卒中，有1/3的患者，也可能会变成致残性卒中。因此，症状迅速好转的卒中并不等于预后良好。影像预测因素包括：是否有新发脑梗死、多发梗死；CTA或MRA是否提示颅内外动脉狭窄或闭塞。由临床和MRI影像信息构成的评分系统可准确预测TIA和轻型卒中后的卒中复发和功能缺损。生物标记物预测因素有，hsCRP、sCD40L、Lp-PLA2、GA等。sCD40L和Lp-PLA 2-A可预测卒中复发。如果糖尿病患者糖化白蛋白（GA）>15.5，其复发风险也是非常高的，可用于预测卒中复发。对于小卒中合并TIA的糖尿病患者，除了规范的治疗以外，还应积极控制血糖。

董可辉教授还介绍了“轻型卒中1年复发的相关因素-CICAS队列”的有关情况。她表示，CICAS是一项前瞻性、多中心的队列研究，纳入2007年10月至2009年6月期间全国22家医院急性缺血性卒中/TIA，症状发生7日内的患者2864例。对全部患者进行磁共振血管造影（MRA）检查，随访时间1年。2864例非心源性缺血性脑卒中或TIA患者，863例轻卒中患者入选，820 例患者完成了1年的随访，27例患者缺血性卒中再发，23例轻型卒中发病1年内的患者再发TIA。该研究提示，入院高NIHSS评分，既往有冠心病病史，颅内大动脉狭窄，多发梗死是轻型卒中1年复发的危险因素 。另一项国际TIA分析研究认为，发病24小时之内，ABCD2大于等于4分，特别是大于等于6分的时候，影像学检查颅内有多发的梗死灶，是高危复发的患者。从病因来看，一旦有动脉粥样硬化，1年的复发风险是非常高的。这一国际研究提示NICE一定是在24小时之内，病因与动脉粥样硬化密切相关，ABCD2大于等于4分，甚至高于6分，存在高复发风险，早期应给予严格的治疗。

董可辉教授接着介绍了NICE的评估流程。如果疑似是卒中患者，做CT检查，诊断是否有脑出血，如果影像显示高密度，有脑出血，就要按照脑出血的流程进行治疗。如果CT检查诊断是低密度，或没有脑出血，应给患者直接做NIHSS评分，如果0～3分，提示NICE。如果是轻型卒中（小卒中），收入院完成病因學检查及相应治疗；如果是TIA，要进行ABCD2评分，大于等于4分的且预测患者在门诊或急诊2天内不能完善病因学检查和发病机制的评估，这类病人应直接收入病房完成病因学检查和发病机制评估等，完成相应治疗，目的是减少卒中的致残和复发。

早期溶栓获益大于风险

董可辉教授说，传统观点认为，TIA和缺血性轻型卒中是“良性、可逆性脑缺血综合征”，复发风险低于完全性致残性卒中。然而，事实并非如此。越来越多的研究显示，TIA和轻型卒中是严重的、需紧急干预的“卒中预警”事件，是最为重要的急症。

一项来自英国牛津的前瞻性队列研究入选了87例轻型卒中（NIHSS≤3分）患者和87例TIA患者，随访3个月，TIA后7天的卒中风险为8.0%，1个月后为 11.5%，3个月后为17.3%。轻型卒中后再发卒中风险则分别为11.5%，15.0%和18.5%。这一研究提示，轻型卒中/TIA是早期不稳定事件。一项来自美国加利福尼亚州北部地区16家医院的队列研究，共纳入1707例TIA患者，TIA患者发生不良事件后的结局，结果显示，TIA患者复发不良事件后，包括卒中、心血管事件住院、死亡和TIA复发等预后较差。我国一项双盲、随机的注册研究，共纳入167例中国轻型卒中/TIA患者，旨在评估轻型卒中和TIA的短期预后，结果显示，超过50%的再发缺血事件发生在发病后1周内，需要早期治疗。因此，对于TIA和轻型卒中患者，最佳的治疗是再灌注治疗，既包括基本溶栓治疗，也包括序贯治疗、溶栓、取栓或者介入治疗。

董可辉教授还介绍了rt-PA静脉溶栓的专家共识及临床治疗规范。《2013美国急性期卒中管理指南》指出：发病后3小时内，使用rt-PA治疗的入选标准是，诊断为缺血性卒中，有可测的神经功能（血脑屏障）缺损；在开始治疗前症状发生<3小时，年龄≥18岁。发病3至4.5小时使用rt-PA治疗的入排标准，与发病3个小时的基本相同，即诊断为缺血性卒中，有可测的神经功能缺损，在开始治疗之前症状发生3至4.5小时之间。相对排除标准是，年龄﹥80岁，严重卒中（NIHSS﹥25分），口服抗凝剂，有糖尿病史和缺血性卒中等。

SITS-ISTR登记研究结果显示，NIHSS≤5分的患者溶栓获益远大于风险。国际卒中溶栓登记研究SITS-ISTR结果显示，2656例NIHSS≤5分的患者在4.5小时时间窗内接受rt-PA静脉溶栓后功能预后良好比例极高，出血等不良事件很低。因此，对于这类患者获益是大于风险的。

董可辉教授说，对于卒中症状严重的、发病3小时以内的缺血性脑卒中患者，静脉使用rt-PA治疗是适用的，尽管其存在增加出血的风险，但已证实对改善卒中的严重症状是有益的。轻型卒中但有致残性症状的、发病3小时以内的缺血性脑卒中患者，静脉使用rt-PA治疗也是适用的，不应排除上述这类患者，因为他们可以从静脉使用rt-PA治疗中获益。但对于发病3小时以内的轻微的缺血性脑卒中，并且不伴有致残性症状的患者，其治疗必须权衡收益与风险，目前尚需要更多的研究来确定风险-收益比。发病时表现为中到重度神经功能缺失，早期迅速缓解，但缓解后仍具有中度神经功能缺失，并且由医生判断是潜在的致残性卒中患者，给予静脉溶栓也是合理的。虽然及时的溶栓治疗患者获益大于风险，但现实情况不容乐观。临床医生通常认为TIA和轻型卒中可能有一个良好的结局，因此并没有给予这类病人积极的rt-PA的静脉溶栓。美国近1/3的患者未溶栓，归因于症状轻微/迅速好转；加拿大也有31.3%的患者，因症状轻微或迅速好转不溶栓；中国有41.8%的患者因为NIHSS≤4，而被临床医生排除在溶栓之外。以往的4项大型研究并没有入组轻型卒中患者，大多数tPA的RCT研究也都将轻型卒中排除在外。

“时间就是大脑，早期及时溶栓治疗患者获益大于风险，因此不推荐推迟溶栓。”董可辉教授强调说。

抗栓治疗降低卒中复发率

董可辉教授说，虽然缺血性卒中患者接受积极的抗血小板治疗，特别是双抗治疗，颅内出血和大出血的风险较高，但是对于TIA和轻型卒中患者，由于缺血性脑损伤的出血转化风险较低，早期积极抗血小板干预可有效降低卒中复发等事件发生风险。董可辉教授介绍了非心源性HR-NICE的抗血小板治疗和心源性HR-NICE的抗凝治疗的研究进展，并指出TIA/轻型卒中适于早期积极抗血小板治疗。

EXPRESS研究是一项有关非心源性NICE的早期干预研究，入组的为TIA或轻型卒中患者，主要研究终点是首次就诊90天内卒中风险。研究显示，TIA/轻型卒中延迟治疗和早期的积极干预治疗，临床结局是截然不同的。早期干预使90天内卒中复发风险下降80%，并且可减少患者的住院天数，住院医疗支出和6个月的致残率，死亡明显减少。EXPRESS研究提示，对于TIA/轻型卒中应该给予早期的积极的治疗。

董可辉教授说，起始或重启抗凝治疗取决于卒中严重程度，重启时间取决于梗死面积，一般遵循1-3-6-12 天的规律（Dieners 法则）。TIA在影像学排除颅内出血后，可第一天立即启动；轻度卒中出现症状，第3天启动，目的是减少早期卒中复发风险；中度卒中应在卒中发生的第6天启动，重度卒中在卒中发生12天，即2周后启动。除了抗栓治疗外，缺血性卒中起病时已服用他汀治疗的患者，在急性期继续他汀治疗也是合理的，可继续使用他汀治疗；如果没有使用他汀治疗，应该立即启动，有助脑保护。同时，NICE患者虽然临床只是个轻型卒中、迅速好转的卒中和TIA，但很多患者可能存在颅内或颅外血管的重度狭窄，早期的降压一定要慎重。《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》指出，缺血性卒中后24小时内血压升高者降压应慎重，Bp≥220/110 mmHg或严重心衰、主动脉夹层、高血压脑病慎重静脉降压；既往未接受降压治疗、发病后数日Bp持续≥140/90 mmHg，应启动降压；Bp<140/90 mmHg者，降压获益不明确；既往高血压并接受降压治疗者，为预防卒中复发和其他血管事件，应在数日后恢复降压治疗。

董可辉教授最后表示，NICE、HR-NICE是为重要的急症，是需要紧急干预的“卒中预警”事件，给予这类患者早期及时的溶栓、抗栓治疗是减少致残性卒中发生和卒中相关死亡风险的有效途经。

专家简介

董可辉，女，主任医师，北京天坛医院脑血管病中心病区主任。从事脑血管病临床30年，擅长缺血性脑血管病、颅内静脉血栓形成，承担了大量脑血管病疑难病例会诊。参与国家“十一·五”科技支撑计划、“973”计划等重大科研项目多项。