临床药师参与1例脑动脉瘤术后并发肺部感染患者治疗实践.PDF

陈永妍 于丽

摘 要 目的：探讨临床药师在中枢神经系统感染诊疗方案制定中的作用。方法：在脑出血术后继发中枢神经系统感染的一例患者的诊疗过程中，临床药师结合患者临床表现、用药史及抗菌药物治疗效果，为医师提供个体化抗菌药物用药建议。结果：调整抗菌药物治疗方案后，达到了良好的临床治疗效果，且治疗过程中无明显药物不良反应发生。结论：临床药师运用良好的临床思维参与抗感染方案的制定及调整，并开展药学监护，可提高药物治疗的安全性和有效性。

关键词 临床药师 中枢系统感染 药学监护 抗菌药物

中图分类号：R512.39； R969.3 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2018）07-0069-04

Clinical pharmacists participate in the practice of the treatment of a patient with secondary infection after intracerebral hemorrhage

CHEN Yongyan*， YU li**

（Department of Pharmacy， The Seventh Hospital of Zhengzhou， Zhengzhou 450016， China）

ABSTRACT Objective： To discuss the role of clinical pharmacists in the diagnosis and treatment of central nervous system infection （CNS）. Methods： In the course of diagnosis and treatment of a patients with secondary CNS infection after intracerebral hemorrhage， clinical pharmacists advised physicians to adjust the individualized use of antibacterials based on the clinical manifestation and medication history of the patient and the efficiency of the use of antibacterials. Results： A good clinical effect was achieved after the antibacterial therapy was adjusted. Conclusion： Clinical pharmacists use their good clinical thinking to participate in the formulation and adjustment of anti-infective schemes and to carry out pharmaceutical monitoring， which can improve the safety and effectiveness of antibacterial therapy.

KEy WORDS clinical pharmacist； central nervous system infection； pharmaceutical care； antibacterials

醫院获得性中枢神经系统感染是神经外科常见的重症感染之一。脑脊液参数的改变是诊断中枢神经系统感染的重要依据，由于中枢神经系统感染和头部侵入性操作均可导致脑脊液参数的异常改变[1]，导致医院获得性中枢神经系统感染通常难以确诊；同时，颅内感染一旦发生，通常会加重原发颅脑疾病，导致病情急剧恶化，具有较高的病死率[2]。所以，尽早诊断及时治疗对于该类患者至关重要。目前医院获得性中枢神经系统感染的诊断治疗主要依据专家共识，缺乏严谨的临床试验数据支持[1]，而血脑屏障的存在决定了中枢神经系统感染治疗的临床选药及用法用量存在特殊性。本文通过对临床药师参与的一例脑出血术后继发中枢神经系统感染患者的诊疗过程进行分析，探讨临床药师在临床诊疗中可发挥的作用。

1 病史摘要

患者，男，46岁，身高160 cm，体重70 kg。因“突发左侧肢体麻木、无力4 h，呕吐3次”急诊入院。入院后行头颅CT检查提示“右侧基底节区及丘脑出血”。

入院查体：体温（T） 37.0 ℃，心率70次/min，呼吸18次/min，血压179/110 mmHg，GCS 10分。入院诊断：高血压性脑出血。

2 治疗过程

入院后急诊行右侧额颞顶开颅探查、血肿清除、去骨瓣减压术，围术期给予头孢美唑预防感染6 d。因患者术后短期不能脱机，行气管切开，呼吸机辅助呼吸。入院第9天，突发高热，Tmax 39.3 ℃，脑膜刺激征阴性，经气管切开出可吸出大量黄白黏痰。肺部听诊双肺呼吸音粗，可闻及少量湿啰音；血常规化验示白细胞计数（WBC）19.21×109/L，中性粒细胞（NE）75.0%。胸部平片未见明显异常。头颅CT示右侧基底节区及颞顶叶血肿术后改变，与前次相比颅内积气稍减少，出血部分吸收，余无明显变化。临床药师建议给予哌拉西林他唑巴坦钠4.5 g，ivgtt，q6h经验性抗感染治疗。

入院第11天，患者嗜睡，颈强直，反复发热，Tmax 39.3 ℃；查体见头部切口约1 cm愈合不佳，出现渗液。血常规化验示WBC 25.96×109/L，NE 83.0%，降钙素原（PCT）0.23 ng/ml。结合患者近期手术史，可能存在中枢神经系统感染，临床药师建议行腰椎穿刺，停用哌拉西林他唑巴坦钠，调整抗菌药物美罗培南2 g，ivgtt，q8h+万古霉素1 g，ivgtt，q12h抗感染治疗。

入院第14天，患者神志清，发热较前好转，血常规化验示WBC 19.65×109/L，NE 83.5%，PCT 0.25 ng/ml；脑脊液常规化验示细胞总数6.98×109/L，WBC 2.95×109/L，潘氏试验阳性++；脑脊液生化分析示总蛋白2.38 g/L、葡萄糖2.75 mmol/L；万古霉素Cmin 7.2 mg/ml；脑脊液涂片及培养结果阴性。临床诊断为医院获得性中枢神经系统感染，临床药师建议调整万古霉素用量为1 g，ivgtt，q8h，并再次行腰椎穿刺。

入院第16天患者神志清，间断低热，Tmax 38.5 ℃，头部切口未见分泌物。血常规化验示WBC 18.08×109/L，NE 80.8%；脑脊液常规、生化分析示细胞总数0.832×109/L，WBC 0.624×109/L，潘氏试验阳性+；总蛋白2.22 g/L，葡萄糖5.02 mmol/L；万古霉素Cmin 14.8 mg/ ml；脑脊液需氧瓶培养结果示耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染，对万古霉素敏感，阳性报警时间19 h，药师建议停用美罗培南。

入院第34天患者能进部分流质饮食，低至中度发热，痰不多，T 37.7～38.4 ℃，脑膜刺激征阴性。血常规化验示WBC 10.41×109/L，NE 32.0%，C-反应蛋白31.0 mg/L，PCT 0.09 ng/ml。患者病情稳定转院。

3 分析讨论

3.1 初始用药方案的制订

根据文献调查，我国神经外科医院获得性感染的总体发生率约6%～12%，主要类型为医院获得性肺炎（HAP）、呼吸机相关性肺炎、中枢神经系统感染、手术切口感染，以及尿路感染和导管相关性感染[2]，其中以HAP最为常见[3]。高度怀疑或诊断HAP时，应立即开始初始经验治疗[3]。

患者青年男性，既往无基础病史，无近期用药史，入院后行开颅手术。入院第9天出现高热、感染指标升高，提示存在感染。患者意识无明显变化，脑膜刺激征阴性，头部切口愈合良好，中心导管未见红肿，头颅CT提示颅内血肿较前吸收。患者气管切开，呼吸机辅助呼吸，肺部听诊双肺呼吸音粗，可闻及少量湿啰音；经气管插管可吸出大量黄白黏痰，胸部X线片未见异常改变；结合患者临床表现初步怀疑肺部感染。神经重症HAP主要病原菌为凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌及肠球菌等[4]。临床药师结合相关指南和我院近三年HAP病原菌流行分布及药敏情况，建议经验性给予哌拉西林他唑巴坦钠4.5 g，ivgtt，q6h，继续监测血常规、PCT等感染指标的变化。

3.2 用药方案的调整

哌拉西林他唑巴坦治疗72 h后，患者症状无改善，意识恶化，反复发热，头部切口出现1 cm渗出愈合不佳的切口，伴有脑脊液外漏；血培养、脑脊液培养、尿培养及痰培养结果均为阴性；结合患者症状体征，考虑可能存在中枢神经系统感染。但病原学检查结果均阴性，无法根据药敏结果调整用药。

由于血脑屏障的存在，导致大部分药物脑脊液浓度偏低，正常剂量不足以达到有效治疗浓度。因此，中枢神经系统感染药物选择要考虑覆盖常见致病菌和感染部位药物的分布浓度，选择合适的剂量。我国流行病学分析显示[5]，院内获得性中枢神经系统感染致病菌以凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌为主，其中以MRSA最为多见[6]。我院近三年来的脑脊液病原菌检出情况显示，大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等革兰阴性菌呈逐渐增多趋势。目前临床指南推荐的院内中枢神经系统感染的经验性治疗方案为万古霉素联合美罗培南或三、四代头孢菌素[1]。根据本院病原菌药敏监测数据和药物的药代动力学特点及文献和指南要求[7-9]，临床药师建议给予万古霉素联合美罗培南治疗。

万古霉素蛋白结合率低，组织穿透力弱；由于存在血脑屏障，正常情况下脑脊液中的万古霉素浓度为0～4 mg/ml，中枢神经系统感染发生时，血脑屏障遭到破坏，常规剂量静脉给药，脑脊液浓度为6.4～11.1 mg/ml，可以达到有效的治療浓度[10]。指南推荐万古霉素治疗中枢神经系统感染的剂量为30～60 mg/（kg·d），分2～3次给予[1]，单次剂量不超过2 g，日剂量一般不超过4 g[8-9]。万古霉素说明书规定肾功能正常成人常用剂量为每日2 g，分次给药。该患者体重60 kg，肾功能正常，临床药师结合相关指南和药品说明书要求，建议万古霉素初始用量为1 g，ivgtt，q12h。用药过程中监测万古霉素Cmin，并据此调整万古霉素用药剂量。美罗培南药品说明书建议成人常用剂量范围为0.5～2 g，q8h，考虑到该药脑脊液浓度偏低，药师建议美罗培南选择常用剂量的高限，即2 g，q8h。

血培养阳性报警时间是鉴别分离菌株是否为污染菌的重要指标之一，阳性报警时间越长，细菌为污染菌的可能越大；反之阳性报警时间越短则细菌为致病菌的可能越大[11]。回顾性临床研究结果表明，革兰阳性菌感染的阳性报警时间约为16 h，其中金黄色葡萄球菌多集中在24 h内检出，在13～24 h内检出污染机率为5.7%[11]。该患者入院第16 d，脑脊液需氧瓶检出耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MSRA），对万古霉素敏感，报阳时间19 h，污染机率较小。结合患者病情好转，可判断MRSA为引起中枢神经系统感染的致病菌。临床药师建议停用美罗培南，单用万古霉素1 g，ivgtt，q8h治疗，并继续监测万古霉素的血药浓度及肾功能变化。

3.3 万古霉素用药监护

万古霉素个体差异大，Cmin与疗效和不良反应关系密切，用药过程中应监测其Cmin。为确保万古霉素达到稳态血药浓度，其Cmin应在至少用药4剂后监测[8-9]。故临床药师建议该患者首次万古霉素Cmin于第5剂给药前30 min抽血进行监测。

万古霉素Cmin低于10 μg/ml易导致细菌耐药，超过20 μg/ml肾毒性发生率增加，其Cmin应维持在10～20 μg/ml [9-10]。对于重症感染（如脑膜炎、血流感染、重症肺炎等），相关指南推荐万古霉素Cmin维持在15～20μg/ml以降低治疗的失败率[9-10]。该患者万古霉素使用2 d后，监测Cmin为7.2 mg/ml，低于10 mg/ml。因此，临床药师建议调整万古霉素用量为1 g，ivgtt，q8h。

万古霉素是时间依赖性抗菌药，在一定浓度范围内，其抗菌疗效与其给药间隔内浓度大于最低抑菌浓度（MIC）的时间（T>MIC）有关，最佳杀菌浓度为MIC的4～5倍，其血药峰浓度高低与杀菌效力无关[10]。当 AUC0-24 h/MIC≥400时，可帮助细菌清除和临床症状好转。采取延长输液时间，可以尽可能提高T>MIC和AUC0-24 h/MIC[10]。万古霉素调整用量为1 g，q8h，2 d后复查Cmin 14.8 mg/ml，虽然未达到重症感染的目标浓度15～20 mg/ml，但是考虑患者目前治疗效果较好，且病原菌尚不明确，而持续用药可使药物蓄积，浓度可能升高，药师建议万古霉素用量不变，延长每次滴注时间为3 h，至少1周后复查Cmin，并且持续监测肾功能的变化。整个治疗过程中患者肾功能正常，Cmin维持在10～20 mg/ml之间波动（表1），用药期间无不良反应的发生。

中枢神经系统感染治疗周期较长，通常需要4～8周，达到临床治愈标准后还需要继续治疗1～2周[2]，故建议患者转院后继续使用万古霉素至足够疗程，定期监测血药浓度、肾功能。

中枢神经系统感染早期识别困难。一旦怀疑其发生，应立即尽早开始经验用药，并根据药物的PK/PD特点，选择可透过血脑屏障的抗菌药物，足剂量足疗程给药。尽管脑脊液的细菌培养对于颅内感染确诊并非必要[12]，但可以为精准治疗提供依据，仍建议治疗过程中反复进行腰椎穿刺寻找病原菌证据。该病例是临床药师全程参与医院获得性中枢神经系统感染的治疗的临床实践。临床药师利用自身专业知识，运用临床思维参与抗感染方案的制定，为患者提供个体化用药建议和药学监护，取得了较好的治疗效果，减少不良反应的发生。

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