lp-pla2血小板相关因子与2型糖尿病合并高血压病的相关性研究-十大起性因素: 多晒太阳 多冲凉 ! 白天亮笼 晚夜盖布 多遛 多提 饲料...

曹岚 侯瑞田 王福慧 葛晓春 何建秋 甄江伟 金凤表

摘   要：目的  探討脂蛋白相关性磷脂酶A2（Lp-PLA2）、血小板相关因子与2型糖尿病合并高血压病患者的相关性。方法  连续入选我院2型糖尿病患者共102例，分为2型糖尿病合并高血压病组（n=50）、单纯2型糖尿病组（n=52），以及同期住院的单纯高血压病组（n=30）、体检健康对照组（n=30）。记录四组患者一般资料、生化指标及血小板相关因子--血小板计数（PLT）、血小板分布宽度（PDW）、平均血小板容积（MPV）及大血小板比率（P-LCR）水平，并测定Lp-PLA2水平。结果  四组间性别、年龄、ALT、AST、Scr、BUN、TCH比较，差异无统计学意义（P>0.05）。2型糖尿病合并高血压病患者的Lp-PLA2及PDW、MPV、P-LCR水平较单纯2型糖尿病患者、单纯高血压病组及健康对照组升高，差异有统计学意义（P<0.05）;PLT较单纯2型糖尿病组、单纯高血压病组及健康对照组降低，差异有统计学意义（P<0.05）。Lp-PLA2、PDW与收缩压（SBP）成正相关（P<0.05），Lp-PLA2、PDW、MPW、P-LCT与糖化血红蛋白（HbA1c）成正相关（P<0.05）。结论  Lp-PLA2、血小板相关因子可评估2型糖尿病患者血管内皮功能状态，合并高血压病的2型糖尿病患者血管内皮功能障碍更加严重，且该严重程度与血压、血糖控制不佳的程度有关。

关键词：2型糖尿病;高血压病;Lp-PLA2;血小板相关因子

中图分类号：R587.1;R544.1                             文献标识码：A                          DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.05.002

文章编号：1006-1959（2018）05-0003-05

Study on the Correlation between Lp-PLA2 Platelet-associated Factors and Type 2 Diabetes Mellitus Complicated with Hypertension

CAO Lan1，HOU Rui-tian2，WANG Fu-hui1，GE Xiao-chun2，HE Jian-qiu2，ZHEN Jiang-wei1，

JIN Feng-biao2

（1.Chengde Medical College，Chengde 067000，Hebei，China;

2.Department of Endocrinology，Affiliated Hospital of Chengde Medical College，Chengde 067000，Hebei，China）

Abstract：Objective  To investigate the relationship between lipoprotein associated phospholipase A2（Lp-PLA2），platelet related factors and type 2 diabetes mellitus complicated with hypertension.Methods  102 patients with type 2 diabetes mellitus were enrolled in our hospital.The patients were divided into two groups：type 2 diabetes mellitus complicated with hypertension group（n=50），type 2 diabetes group（n=52），hypertension group（n=30）and healthy control group（n=30）.The general data， biochemical parameters and platelet related factor-platelet count（PLT），platelet distribution width（PDW），mean platelet volume（MPV）and large platelet ratio（P-LCR）were recorded in the four groups，and the level of Lp-PLA2 was measured.Results  There was no significant difference in the age，sex，ALT，AST，Scr，BUN，TCH among the four groups（P>0.05）.Type 2 diabetes mellitus and hypertension in patients with Lp-PLA2 and PDW， MPV and P-LCR levels higher than patients with type 2 diabetes mellitus，hypertension group and healthy control group increased，the difference was statistically significant（P<0.05）;PLT compared with type 2 diabetes group and simple hypertension group and healthy control group decreased，with statistical significance the difference（P<0.05）.Lp-PLA2 and PDW were positively correlated with systolic blood pressure（SBP）（P<0.05），and Lp-PLA2，PDW，MPW and P-LCT were positively correlated with glycosylated hemoglobin（HbA1c） （P<0.05）.Conclusion  Lp-PLA2 and platelet related factors can evaluate endothelial function in patients with type 2 diabetes mellitus， and endothelial dysfunction is more severe in type 2 diabetic patients with hypertension，and the severity is related to the degree of blood pressure and blood sugar control.

Key words：Type 2 diabetes mellitus;Hypertension;Lp-PLA2;Platelet-associated factors

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，是世界三大慢性非传染病之一，我国糖尿病患病率约为9.7%，患者人数近1亿人，其中2型糖尿病占90%;原发性高血压（essential hypertension）是指以循环动脉压升高为主要临床表现的心血管综合征，通常简称为高血压病，是患病率较高的慢性病之一[1，2]。2型糖尿病可加重高血压病发生心脑血管事件的危险，高血压病又是糖尿病危险因素之一，二者相互影响，均可导致血管内皮功能障碍，引起血管收缩、炎症形成以及血栓形成而导致各种严重血管并发症的发生、发展[3]。血管炎症形成可表现为炎症因子的释放，Lp-PLA2作为一种血管特异性炎症因子，是近年来研究的热点;血栓形成可导致血小板相关因子水平的变化。本研究通过对2型糖尿病合并高血压病患者Lp-PLA2、血小板相关因子水平进行测定，探讨两者与2型糖尿病合并高血压病的相关性，以评估该类患者血管内皮功能。

1资料与方法

1.1一般资料  选取承德医学院附属医院内分泌科2017年1月～4月住院的2型糖尿病患者共102例，所有程序经医院医学伦理委员会批准后进行。将患者分为2型糖尿病合并高血压病组（A组，n=50）、单纯2型糖尿病组（B组，n=52），以及同期于我院心脏内科住院的单纯高血压病组（C组，n=30）、体检健康对照组（D组，n=30）。记录其性别、年龄、身高、体重、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、肝肾功能、血脂、HbA1c等一般资料和生化指标，以及血常规中血小板相关因子，包括PLT、PDW、MPV及P-LCR水平，测定Lp-PLA2水平。

1.2纳入及排除标准

1.2.1纳入标准  ①2型糖尿病、高血压病的诊断分别符合1999年WHO诊断标准[4]、2010年中国高血压防治指南中原发性高血压诊断标准[2]。②所有患者均签署知情同意书。

1.2.2排除标准  ①1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊类型糖尿病;②恶性高血压、继发性高血压病患者;③合并心脑血管并发症;④合并糖尿病急性并发症、重症感染、明确的急慢性炎症、严重的肝肾功能损害、血液病、恶性肿瘤等机体代谢状况严重紊乱的特殊情况;⑤资料不全者。

1.3检测血生化指标  所有患者采血前3 d均未进高脂饮食，且均于隔夜清晨空腹状态抽取静脉血，分别检测血常规：PLT、PDW、MPV及P-LCR;肝功能：谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）;肾功能：肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）;血脂：甘油三酯（TG）、总胆固醇（TCH）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），及HbAlc。

1.4检测Lp-PLA2  嘱患者隔夜禁食8 h以上，于次日清晨空腹状态下抽取患者静脉血4 ml置于EDTA采血管内，以3000 r/min离心15 min，取上层血清，置于-80 ℃冰箱中待测。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血清Lp-PLA2水平，试剂盒由上海酶联生物科技有限公司提供。检测方法严格遵照试剂盒各项操作说明。

1.5统计学方法  采用SPSS19.0统计软件包对所有数据进行分析。计量资料以（x±s）表示，所有数据均进行正态性及方差齐性检验，采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验，相关性分析采用pearsons相关双侧检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2结果

2.1四组患者一般资料及生化指标比较  四组间性别、年龄、ALT、AST、Scr、BUN、TCH比较，差异无统计学意义（P>0.05）。与A、C两组相比，B、D两组的SBP、DBP明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）。与A、B两组相比，C、D两组的HbA1c明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）。与B、C两组相比，D组的TG明显降低，HDL-C明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）。与A组相比，B、C、D三组的BMI、TG明显降低，HDL-C明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）;D组的LDL-C明显降低，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2四组间Lp-PLA2、血小板相关因子比较  与A组相比，B、C、D三组的Lp-PLA2、PDW、MPW及P-LCT明显降低，PLT明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）。与B、C两组相比，D组的Lp-PLA2、PDW、MPW及P-LCT明显降低，PLT明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）。B、C两组组间比较以上指标差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 Lp-PLA2、血小板相关因子与其他指标的pearsons相关性分析  SBP与Lp-PLA2、PDW呈正相关（P<0.05），HbA1c与Lp-PLA2、PDW、MPW、P-LCT呈正相关（P<0.05），见表3。

3讨论

2型糖尿病是一组代谢紊乱所致疾病，其特征为从以胰岛素抵抗为主伴胰岛素进行性分泌不足，到以胰岛素进行性分泌不足为主伴胰岛素抵抗。2型糖尿病的血管并发症可严重威胁人类健康，研究表明，導致2型糖尿病患者出现血管并发症的原因有胰岛素抵抗（IR）、高血糖、高血脂、炎性反应、氧化应激等，其病理基础是动脉粥样硬化（AS）[5]。而高血压病作为一种多发病、常见病，常常与2型糖尿病共存，二者互为危险因素。高血压病以循环压力负荷增高为主要表现，长期高血压可促进AS的形成和发展，研究表明血管内皮功能障碍是高血压病最早期和最重要的血管损害[6]。由此可见，2型糖尿病和高血压病均可导致AS的发生并促进其发展，其共同的病理改变是血管内皮功能障碍。

血管内皮功能障碍是指内皮细胞调节血管内环境稳定的能力减弱，引起血管收缩、炎症形成以及血栓形成而导致AS。炎症反应是机体抵抗各种刺激因素并修复局部损伤组织的过程，若炎性反应持续存在、打破自身代偿及修复平衡会对相应器官或组织造成损害。研究表明血管内皮损伤可促进血管内皮细胞分泌和释放炎症细胞因子增多，同时炎症因子的释放又进一步加重血管内皮损伤，使血管重构，最终加剧靶器官的功能损害，加重心脑血管终点事件发生的危险性[7，8]。白细胞介素（IL）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）以及C反应蛋白（CRP）等均参与炎症反应过程[9]，因此通过检测体内炎症因子的水平可以对炎症状态进行评估。Lp-PLA2是近年来新发现的一种与CRP等传统炎症因子不同的炎症标志物，其属于一种血管特异性炎症酶。另外，血管内皮受损后暴露出内皮下的胶原与纤维，促使内皮细胞释放血管活性物质，引起血小板结合并黏附于暴露的内皮下，血小板形态与功能发生改变[10]。本研究通过分别对2型糖尿病合并高血压病患者Lp-PLA2、血小板相关因子水平进行测定来反映其血管炎症、血栓形成状态，以评估该类患者的血管内皮功能状态，进一步预测其血管并发症的发生、发展。

Lp-PLA2又称血小板活化因子乙酰水解酶，属于磷脂酶家族，是丝氨酸依赖的磷脂酶，其催化活性不依赖Ca2+。主要由成熟的单核细胞、巨噬细胞所合成及分泌，受到炎症介质的调控[11]。Lp-PLA2在血浆中主要以脂蛋白颗粒结合形式存在，其中约70%～80%与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）结合，促进炎症反应的发生，而其余20%～30%的Lp-PLA2与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）或极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）结合，在抗氧化及抗动脉粥样硬化作用中起到了相应的作用[12]。Lp-PLA2在不同酶的作用下分别与LDL-C、HDL-C或VLDL-C结合，Tellis CC等[13]通过测定酶的活性发现作用于LDL-C-Lp-PLA2结合的酶的活性较后两者高，这也就说明血浆中与LDL-C结合的Lp-PLA2的作用较强，提示由Lp-PLA2引起的这种促炎症反应作用较抗炎作用更强。本研究结果显示，2型糖尿病、高血压病患者的Lp-PLA2水平较体检健康者升高（P<0.05），提示2型糖尿病、高血压病患者均存在血管炎症反应。Kim M等[14]对单纯2型糖尿病患者及并发血管病变的患者血清Lp-PLA2水平进行了检测，结果显示，并发血管病变者血清Lp-PLA2水平更高，说明2型糖尿病引起的炎症损伤在并发血管病变的糖尿病患者中更为明显。而本研究显示与单纯2型糖尿病、单纯高血压病患者相比，2型糖尿病合并高血压病患者的Lp-PLA2水平明显升高（P<0.05），提示合并高血压病的2型糖尿病患者的血管内皮损伤更加严重。

血小板相关因子PLT、PDW、MPV、P-LCR分别反映了血小板的数量、血小板体积大小的差异程度、血小板的平均体积和体内大体积血小板数量的多少。本研究结果显示2型糖尿病患者PDW、MPV、P-LCR较体检健康者升高（P<0.05），提示2型糖尿病患者存在血小板形态及功能的改变。2型糖尿病患者血管内皮细胞受损可出现微血栓形成，此过程使血小板消耗增多，而血小板数量的减少可刺激骨髓代偿性生成血小板并加速释放到外周血以达到平衡状态，这种代偿作用可使细胞膜分化障碍，产生大體积血小板，导致PDW、MPV和P-LCR增多[15]。本研究结果显示，2型糖尿病合并高血压病患者的PDW、MPV、P-LCR较单纯2型糖尿病、单纯高血压病患者升高（P<0.05），提示合并高血压病可导致2型糖尿病患者的血栓形成加剧。

本研究进一步对影响Lp-PLA2、血小板相关因子水平的因素进行相关分析，结果是Lp-PLA2、PDW水平与SBP呈正相关，Lp-PLA2、PDW、MPV、P-LCR水平与HbA1c成正相关，表明血压、血糖控制不佳对2型糖尿病合并高血压病患者血管内皮损伤严重，对疾病预后起到了提示作用。Cheraghi A等[16]根据HbA1c水平将2型糖尿病患者分为血糖控制良好组和血糖控制不佳组，分别对其血浆Lp-PLA2水平进行检测并进行统计分析，结果表明，血糖控制不佳组的Lp-PLA2水平高于血糖控制良好组。该结果与本研究Lp-PLA2和HbA1c的正相关结果相一致。

综上所述，2型糖尿病患者存在血管内皮功能障碍，且合并高血压病可加重血管内皮炎症反应及血栓形成的发生。2型糖尿病合并高血压病患者Lp-PLA2以及血小板相关因子水平与其血管内皮功能障碍密切相关，检测其水平变化并积极控制血糖、血压可有效控制血管并发症的发生。

参考文献：

[1]中国糖尿病防控专家共识专家组.中国糖尿病防控专家共识[J].中华预防医学杂志，2017，51（1）：12.

[2]中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010[J].中国医学前沿杂志，2011，3（5）：42-93.

[3]Eapen DJ，Manocha P，Patel RS，et al.Aggregate Risk Score Based on Markers of Inflammation，Cell Stress，and Coagulation is an Independent Predictor of Adverse Cardiovascular Outcomes[J].J Am Coll Cardiol，2013，62（4）：329-337.

[4]中华医学会糖尿病分会.中国2型糖尿病防治指南（2013年版）[J].中华糖尿病杂志，2014，6（7）：447-498.

[5]Anna C Roberts，Karen E Porter.Cellular and molecular mechanisms of endothelial dysfunction in diabetes[J].Diab Vasc Dis Res，2013，10（6）：472-482.

[6]Krzych LJ，Bochenek A.Blood pressure variability：Epidemiological and issues[J].Cardiol J，2013，20（2）：112-120.

[7]Altiparmak IH，Erkus ME，Gunebakmaz O.Oxidative stress is associated with not only coronary artery disease on statin therapy but also diabetes mellitus and hypertension[J].Indian Heart J，2016，68（2）：194-195.

[8]Tibaut M，Petrovic D.Oxidative stress genes，antioxidants and coronary artery disease in type 2 diabetes mellitus[J].Cardiovasc Hematol Agents Med Chem，2016，14（1）：23-38.

[9]Rask-Madsen C，King GL.Mechanisms of disease：endothelial dysfunction in insulin resistance and diabetes[J].Nat Clin Pract Endocrinol Metab，2015，11（2）：46-56.

[10]Zaccardi F，Rocca B，Pitocco D，et al.Platelet mean volume，distribution width，and count in type 2 diabetes，impaired fasting glucose，and metabolic syndrome：A meta-analysis[J].Diabetes Metab Res Rev，2015，31（4）：402-410.

[11]Giuseppe Maiolino，Valeria Bisogni，Giacomo Rossitto，et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2 prognostic role in atherosclerotic complications[J].World J Cardiol，2015，7（10）：609-620.

[12]He S，Chousterman BG，Fenn A，et al.Lp-PLA2 antagonizes left ventricular healing after myocardial infarction by impairing the appearance of reparative macrophages[J].Circ Heart Fail，2015，8（5）：980-987.

[13]Tellis CC，Tselepis AD.Pathophysiological Role and Clinical Significance of Lipoprotein-Associated Phospholipase A2（Lp-PLA2）Bound to LDL and HDL[J].Curr Pharm Des，2014（40）：6256-6269.

[14]Kim M，Jeung SR，Jeong TS，et al.Replacing with whole grains and legumes reduces lipoprotein-associated phospholipase A2（Lp-PLA2）activities in plasma and peripheral blood mononuclear cells in patients with prediabetes or newly diagnosed type 2 diabetes[J].J Lipid Res，2014，55（4）：1762-1771.

[15]Archana Buch，Supreet Kaur，Ambuj Jain，et al.Platelet volume indices as predictive biomarkers for diabetic complications in Type 2 diabetic patients[J].J Lab Physicians，2017，9（2）：84-88.

[16]Cheraghi A，Mahmoudi M，Jafarian K，et al.Comparison of Serum LP-PLA2 Level and some Nutritional Factors between Well-Controlled and Poorly-Controlled Diabetic Patients[J].Acta Med Iran，2015，53（11）：690-696.