李秀 男秦 张浚鹏 马传宇 王行立 吴东军 陈骁驰

[摘要] 目的 分析比卡鲁胺联合戈舍瑞林不同给药方式治疗晚期前列腺癌患者的效果及对患者血清前列腺特异性抗原（PSA）、血管内皮生长因子（VEGF）和miRNA-34a（miR-34a）的影响。 方法 选取2015年2月～2016年12月大连医科大学附属第一医院接诊的80例晚期前列腺癌患者作为研究对象，按照随机数字表法分为研究组和对照组，每组各40例。研究组患者口服比卡鲁胺并皮下注射戈舍瑞林，当PSA<0.2 ng/mL时停止服用这两种药物，而当PSA>4 ng/mL时则继续服用这两种药物，而对照组患者给予持续性给药。检测并记录治疗前后两组患者血清PSA、VEGF、miR-34a以及排尿梗阻情况，以及比较两组治疗效果、不良反应发生率、平均治疗费用。 结果 治疗后3、6、9个月以及12个月两组患者血清PSA、VEGF、miR-34a及排尿梗阻發生率均较治疗前降低，差异有统计学意义（P < 0.05），而两组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，研究组的总缓解率明显高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；研究组患者的治疗费用明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；两组患者均有不同程度的不良反应出现，但二者比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 比卡鲁胺联合戈舍瑞林间歇以及持续给药方式均可以改善晚期前列腺癌患者血清PSA、VEGF和miR-34a，而间歇型给药方式效果更加明显，效果良好。

[关键词] 比卡鲁胺；戈舍瑞林；前列腺癌；血清前列腺特异性抗原；血清VEGF

[中图分类号] R737.25 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）02（c）-0053-04

Comparison of the effects of different ways of giving Bicalutamide combined with Goserelin in the treatment of advanced prostate cancer and influence on the expression of serum PSA， VEGF and miR-34a

LI Xiunan QIN Jie ZHANG Junpeng MA Chuanyu WANG Xingli WU Dongjun CHEN Xiaochi

Department of Urology， the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University， Liaoning Province， Dalian 116600， China

[Abstract] Objective To analyze the effects of different ways of giving Bicalutamide combined with Goserelin in the treatment of advanced prostate cancer and influence on the expression of serum prostate-specific antigen （PSA）， vascular endothelial growth factor （VEGF） and miRNA-34a （miR-34a）. Methods From February 2015 to December 2016， 80 patients with advanced prostate cancer in the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University were selected as research objects， and divided into study group and control group by random number table， with 40 cases in each group. The study group was treated with oral Bicarbonide and subcutaneous injection of Goserelin， when PSA< 0.2 ng/mL， stop taking these two drugs， and when PSA>4 ng/mL， continue to take these two drugs. The control group was given continuous medication. The serum PSA， VEGF， mir-34a and the incidence of urinary tract obstruction were detected and recorded before and after treatment， and the treatment effect， the incictence of adverse effects， the average treatment cost between two groups were compared. Results The serum PSA， VEGF， mir-34a and urinary obstruction of patients in the two groups after treatment for 3， 6， 9 months and 12 months were all lower than those before treatment， the differences were statistically significant （P < 0.05）， and the two groups were compared， the differences were not statistically significant （P > 0.05）. After treatment， the overall response rate in the study group was higher than control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）， the average treatment cost in the study group was lower than control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）， both groups had different levels of adverse reactions， but they were compared， the difference was not statistically significant （P > 0.05）. Conclusion Bicalutamide combined with Goserelin intermittent and continuous administration all can improve the serum PSA， VEGF and miR-34a in patients with advanced prostate cancer， while the effect of intermittent administration is more obvious， and the effect is good.

[Key words] Bicalutamide； Goserelin； Prostate cancer； Serum prostate-specific antigen； Serum VEGF

有调查表明，前列腺癌是常出现在全球老年男性前列腺组织中的一种恶性肿瘤[1]。前列腺特异性抗原（PSA）是一种由前列腺腺泡及导管上皮分泌的蛋白酶，可以用于前列腺癌诊断及判断内分泌治疗效果及预后情况，是临床上常用的一种检测指标；血管内皮生长因子（VEGF）是一种多功能细胞生长因子，能特异性作用于血管内皮细胞，促进生成肿瘤血管；多种肿瘤和肿瘤细胞系中都存在血清miRNA-34a（miR-34a）的表达缺失或下调[2]。因此提高治疗效果，改善患者的生活质量尤为重要。还有研究表明，长期的持续性激素给药治疗会导致患者的预后生活质量（智力下降、性欲下降等）下降，患者满意度较低，而间歇性激素给药可在一定程度上改善上述不良后果。基于此，本文采用间歇性与持续性两种不同用药方法对晚期前列腺癌患者进行对比研究，现将报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年2月～2016年12月大连医科大学附属第一医院（以下简称“我院”）就诊的80例晚期前列腺癌患者作为研究对象，本研究病例选取标准及评判标准均根据中华人民共和国原卫生部2011年发布的《中国男性前列腺癌MRS体素诊断标准》[3]进行。纳入标准：①在入选前1个月已确认前列腺癌突破包膜的患者；②血清PSA≥10 μg/L的患者；③愿意参加且积极配合治疗的患者。排除标准：①需要复杂的全面监测和处理的严重心肺疾病者；②严重肝肾功能不全或衰竭者；③有显著呼吸系统疾病者，最近因呼吸道感染有明显发热、喘息、鼻塞和咳嗽等；④有精神病史者。按照随机数字表法将入选患者分为研究组和对照组，每组40例。其中研究组年龄54～77岁，平均（67.6±3.9）岁；病程1～1.8年，平均（1.4±0.2）年。对照组年龄55～78岁，平均（68.2±4.3）岁；病程1～2年，平均（1.5±0.3）年。两组患者在年龄等一般资料方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究通过我院医学伦理委员会审批，患者及患者家属均签署知情同意书。

1.2 方法

研究组患者给予口服比卡鲁胺（AstraZeneca GmbH生产，生产批号：20100125），每次50 mg，且辅助注射戈舍瑞林（AstraZeneca UK Limited生产，生产批号：19990231），每次3.6 mg，每月1次，且每月予以复查1次，当患者血清PSA<0.2 ng/mL时，则停止使用该两种药物；当患者血清PSA>4 ng/mL时，则继续使用該两种药物。对照组患者则给予持续性给药，用法用量同研究组。

1.3 观察指标

检测并记录两组患者治疗前后的血清PSA、血清VEGF、血清miR-34a以及患者排尿梗阻情况。血清PSA、VEGF和miR-34a的测定，将所有患者于清晨时空腹抽取3 mL血液于试管中，静置0.5 h，然后200 r/min的速度分离出血清，并放入到Ependoff管中，将抽取的血清放置到-20℃的冰箱中予以保存，采用酶联免疫吸附法进行血清PSA、VEGF测定，血清miR-34a采用聚合酶链式反应进行测定，由德国拜耳公司生产的全自动化学发光免疫分析仪（ACCESS2）。统计并记录治疗后两组患者治疗效果、不良反应发生率、平均治疗费用，并对其结果进行比较分析。根据《癌症病人三阶梯止痛疗法的指导原则》[4]中有关疗效评判标准进行评价，完全缓解：视觉模拟疼痛（VAS）评分0～2；部分缓解：VAS评分3～4分；轻度缓解：VAS评分5～6分；无缓解：VAS评分≥7分。其中总缓解=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 16.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，组内不同时间点的比较采用重复测量的方差分析，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血清PSA比较

两组患者治疗前PSA比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后3、6、9个月以及12个月两组患者PSA均较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P < 0.05），而两组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

2.2 两组患者血清VEGF比较

两组患者治疗前VEGF比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后3、6、9个月以及12个月两组患者VEGF均较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P < 0.05），而两组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.3 两组患者血清miR-34a比较

两组患者治疗前miR-34a比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后3、6、9个月以及12个月两组患者miR-34a均较治疗前明显改善，差异有统计学意义（P < 0.05），而两组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

2.4 两组患者临床疗效比较

治疗后，两组患者均取得了一定的疗效，且对照组总缓解率为27.5%，研究组为8.25%，两组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表4。

2.5 两组患者排尿梗阻情况比较

两组患者治疗前排尿梗阻发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后3、6、9个月以及12个月两组患者排尿梗阻发生率均较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P < 0.05），而两组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表5。

2.5 两组患者治疗费用比较

研究组与对照组平均治疗费用分别为（2843.5±2238.4）、（53790.4±3489.4）元，两组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。

2.6 两组患者不良反应发生情况比较

治疗后，两组患者均有不同程度的不良反应出现，两组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表6。

3 讨论

近年来，前列腺癌的发病率在逐年升高，但仍难以通过手术治疗达到根治的目的[5]。有研究表明，前列腺癌是一种依赖雄性激素而生长的肿瘤，雄激素与雄激素受体结合刺激前列腺癌细胞增值、分裂，最终使得癌细胞不断扩散从而威胁人的生命健康[6-8]。其中前列腺癌占90%以上[9-10]。据调查，年龄小于50岁的群体发病率相对较低，年龄在55岁之后发病率逐渐升高，70岁以上为发病率的高峰期，但家族遗传的发病年龄相对较早[11-13]。

据临床医学研究显示[14-16]，对于早期前列腺患者通常采用放射性粒子植入术、根治前列腺切除术、根治性外放射性治疗等方法进行治疗；对于中期前列腺癌患者采用综合治疗方法；而对于晚期前列腺癌患者以内分泌治疗为主。比卡鲁胺和戈舍瑞林治疗是目前治疗晚期前列腺癌最常用的内分泌治疗方法[17-19]。比卡鲁胺是雄激素受体的竞争性抑制剂，具有抑制雄激素对前列腺细胞的生长和调节的能力，而且能够诱导细胞凋亡和抑制前列腺肿瘤细胞的生长，且血浆消除的半衰期较长，服用也较为方便[18]。戈舍瑞林作为多聚缓释植入剂，通过降低血清睾酮浓度，从而能够抑制前列腺癌细胞的生长，最终降低患者血清睾酮水平。比卡鲁胺联合戈舍瑞林持续给药后可使患者的雄激素被抑制，而这种治疗方式在一定程度上会导致患者性欲低下、精神抑郁、智力低下、勃起功能障碍等，最终降低患者的生活质量。临床试验表明，晚期前列腺癌持续性激素治疗后患心血管疾病的风险增加了20%，并且对胰岛素的敏感性有所下降，而低密度脂蛋白及三酰甘油有了进一步的升高。本研究也证实了这一点，持续性给药的患者治疗后生活质量较差，满意度较低。

近年来，间歇性内分泌治疗越来越受到了患者的青睐，由于其使用激素少，上述排尿梗阻情况等副作用得以减轻。间歇性内分泌治疗的理论基础是间断进行全雄激素抑制，通过补充雄激素，存活的肿瘤细胞进入到正常的分化途径，从而凋亡能力得到恢复[20-22]。PSA作为前列腺癌的标志物，与前列腺癌的各指标具有相关性。临床上可以通过检测血清PSA进行前列腺癌的诊断。而血清VEGF作为血管生成的调控因子，可有效结合血管内皮细胞，从而增强血管通透性。此外，血清VEGF有利于降解细胞外基质，促进新生血管的生长。miR-34a具有抑制肿瘤基因的功能，存在于人体及动物的血清中，可以作为一些疾病的标志物。而一些肿瘤细胞的存在可能会降低血清内miR-34a的表达。

本研究结果提示，比卡鲁胺联合戈舍瑞林间歇给药方式对晚期前列腺癌患者进行治疗，可以有效降低患者血清PSA和VEGF，提高了患者血清miR-34a的表达值，效果显著。经过治疗，患者的排尿梗阻情况也有了明显的改善，所有患者均降低到了10%左右，且采用间歇性给药治疗的患者总缓解率为82.5%，而采用持续性给药仅为27.5%，差异有统计学意义（P < 0.05），而两组患者不良反应的发生率相差较小。此外，间歇给药方式患者的治疗费用较低，老年患者更容易接受。

综上所述，比卡鲁胺联合戈舍瑞林治疗晚期前列腺癌可以有效降低患者的血清PSA以及血清VEGF，提高血清miR-34a的表达，且间歇性给药治疗比持续性给药治疗临床疗效显著，不会增加患者治疗后不良反应的发生率，值得推广。

[参考文献]

[1] 牟红云，张鑫圣.戈舍瑞林联合比卡鲁胺间歇性治疗晚期前列腺癌28例[J].醫药导报，2011，30（4）：464-466.

[2] 李霖，韩晨东.戈舍瑞林联合比卡鲁胺间歇治疗对前列腺癌患者血清VEGF和miR-34a的影响[J].现代仪器与医疗，2014（2）：45-47.

[3] 李飞宇，王霄英，肖江喜，等.中国男性前列腺癌MRS体素诊断标准[J].中国医学影像技术，2009，25（5）：833-836.

[4] 孙燕.癌症病人三阶梯止痛疗法的指导原则[J].中国肿瘤，1994（4）：15-17.

[5] 张黎明.戈舍瑞林和比卡鲁胺治疗前列腺癌的护理[J].现代实用医学，2007，19（8）：675-676.

[6] 徐辉，王志勇，常辉，等.性激素、前列腺特异性抗原及其相关对前列腺癌的诊断价值[J].中国医药导报，2017，14（15）：76-79.

[7] 马敏，吴海啸，吴汉，等.戈舍瑞林联合比卡鲁胺治疗转移性前列腺癌术后患者的临床效果[J].中国医药，2017， 12（3）：403-406.

[8] Qian SB，Shen HB，Cao QF，et al. Bicalutamide 150 mg as secondary hormonal therapy for castration-resistant pros？鄄tate cancer [J]. Int Urol Nephrol，2015，47（3）：479-484.

[9] 于洪波，于昌连.比卡鲁胺联合戈舍瑞林的不同方法治疗中晚期前列腺癌78例体会[J].世界临床医学，2015（10）：18.

[10] 薛玲，马爱萍.戈舍瑞林联合比卡鲁胺治疗前列腺癌的不良反应及治疗[J].中国保健营养，2013（3）：423.

[11] 何青峰，吴娟，张景宇，等.晚期前列腺癌患者间歇性内分泌治疗的疗效观察[J].中国癌症杂志，2015，12（10）：989-993.

[12] Li YF，Zhang SF，Zhang TT，et al. Intermittent tri-weekly docetaxel plus bicalutamide in patients with castration-resistant prostate cancer：a single-arm prospective study using a historical control for comparison [J]. Asian J Androl，2013，15（6）：773.

[13] 翟忠奇，罗晓辉，汤正岐，等.晚期前列腺癌间歇与持续性内分泌治疗的临床观察[J].现代肿瘤医学，2015，23（4）：522-524.

[14] 陈志雄，李黎明，刘晓龙，等.晚期前列腺癌间歇性和持续性内分泌治疗的效果比较及生活质量分析[J].山东医药，2015，25（12）：75-77.

[15] 钱苏波，沈海波，齐隽.比卡鲁胺在去势抵抗性前列腺癌治疗中的应用[J].现代泌尿外科杂志，2014（11）：766-768.

[16] 李明林.比卡鲁胺联合戈舍瑞林间断性治疗前列腺癌临床研究[J].现代肿瘤医学，2015，23（14）：2024-2026.

[17] 曲静坤.比卡鲁胺联合戈舍瑞林间歇性治疗局部晚期前列腺癌的临床评价[J].中国药业，2016，25（11）：46-48.

[18] 张小荣，陈炳.比卡鲁胺联合戈舍瑞林治疗晚期前列腺癌疗效观察[J]. 海峡药学，2012，24（5）：101-103.

[19] 庞宽，周泽光，黄英凡，等.比卡鲁胺联合戈舍瑞林治疗晚期前列腺癌的临床疗效及安全性评价[J].中国临床药理学杂志，2016，3（1）：224-226.

[20] 杨韬.戈舍瑞林与比卡鲁胺联合治疗晚期前列腺癌的疗效分析[J].中国处方药，2016，14（5）：80-81.

[21] 朱煜，张建平，许乐，等.比卡鲁胺治疗中晚期前列腺癌的疗效及安全性分析[J].中国医院用药评价与分析，2010， 10（3）：259-260.

（收稿日期：2017-09-19 本文编辑：万 平）