扩张型心肌病免疫病理学发病机制研究进展.pdf
张百会++侯煜++陈晓春
【摘要】扩张型心肌病是病因不详，致死率较高的疾病，且尚无有效的治疗手段，临床研究上该病与病毒感染、自身免疫及遗传等因素相关。但目前扩张型心肌病的病因尚未完全清楚，有待于进一步研究。
【关键词】扩张型心肌病；病因；发病机理；研究进展
【中图分类号】R542.2 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2016.28.0.02
根据2008年欧洲心脏病协会（European Society of Cardiology ESC）对心肌病的分类，扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy DCM）可定义成无引起身体严重性收缩功能障碍的异常负荷因素或冠脉疾病引发的左室扩张合并左室收缩功能障碍性疾病。2015年，国内首个心肌病CMR临床应用专家共识指出，DCM以左心室收缩功能障碍为主要特征，伴心室腔的扩大和心肌质量的增加，自然病史的发展过程中会出现进行性的心力衰竭和心脏性猝死[1]。DCM是成人和儿童心脏移植的最常见病因，也是导致心源性猝死的主要疾病。
1 流行病学特点
近几年DCM发病人数越来越多，有增长趋势，男性患病率约为女性的3倍，平均发病年龄约为40岁[4]。从年龄匹配的DCM预后发现，患DCM疾病的美洲黑人死亡率明显高于白人的1.5～2.0倍。经研究发现，我国目前患DCM的概率维持在19/10万人[3]。
2 病因
2.1 病毒感染和自身免疫
临床研究认为DCM发病与肠道、肝炎及艾滋病感染密切相关。国外研究学者经过研究发现，水痘带状疱疹病毒容易累及心脏，进而产生多种并发症。国内人员使用逆转录聚合酶链式反应对DCM患者进行病毒检测后发现，阳性率占据61.46%；因此病毒感染已经成为DCM的主要致病因子。
近年来，国内研究者均认为DCM患者体内的血清中存在抗心肌β1-肾上腺素能于M2胆碱能受体的抗体，认为与DCM发病机制密切相关。目前研究者利用实验证实，抗心肌线粒体腺嘌呤核苷酸异位酶抗体、与抗β1受体抗体均会增加心肌细胞膜钙离子内流量，进而导致心肌细胞毒性损伤。研究提示DCM患者外周血抗心肌抗体阳性率68.77%，付卿卿、袁 Z、廖玉华、等研究发现抗心肌抗体的阳性率与抗ANT抗体、抗M2受体抗体及抗β1-受体抗体的结果类似，所以可以认为DCM与病毒感染或自身免疫有关。
2.2 基因突变和遗传因素
近年来，关于基因突变在DCM的病因研究也越来越受到关注。ESC建议：对家族性的DCM、或散发病例有提示为罕见的遗传性疾病临床表现的患者（如房室传导阻滞或CK升高），推荐行基因检测。基因检测应根据现有的临床诊断证据，仅限于已知可导致DCM的基因。当家系结构适合进行分离分析时，比如多个DCM患者且可以获得其DNA，可以考虑应用新一代测序技术（包括肌联蛋白），开展大范围基因组分析。据报道，一部分西方DCM患者会出现家族史，主要表现为常染色体显性遗传。临床上认为，出现家族性早发心源性死亡及传导系统疾病时必须高度重视疑家族性DCM。在前分子时代，系统的DCM患者家属的筛查，认为可能家族性疾病占DCM大约20～35%的病例。2003年来自德克萨斯儿童医院的Towbi报道中显示，DCM分子遗传在家族史中占30%左右，临床多为常染色体显性遗传，极个别患者为隐性遗传。随着医疗技术的发展，美国心脏病学会进行最新心肌病定义和分类中已经达成专家共识，主要从基因组与分子定位分析了心肌病发病机制，让人们对心肌病有了新的认识。
除过遗传因素，基因突变也逐渐成为新的研究热点。普通的肌原纤维基因变异被认为家族性和特发性DCM的病因，这些基因位点包括β-肌球蛋白重链的缺失变异，其他基因突变位点有肌钙蛋白T的错译或者缺失突变，肌钙蛋白C缺失突变（G159D）。众所周知，肌钙蛋白T和肌钙蛋白C与野生型相比，可以减少在蛋白复合体中蛋白与蛋白的相互作用，这暗示心肌收缩性是可以改变的。
在2013年又有学者报道，至少有12种TPM1基因突变可以导致DCM。DCM的D230N TPM1基因突变是在体外进行的，建立了在ATP酶活性中可见的，能够降低激活的肌动蛋白对钙离子敏感性的模型。2015年，国内学者发现TPM1基因多态位点rs1071646可能是新疆哈萨克族人群发生扩张型心肌病的一个易感基因多态位点。
與DCM相关的肌营养不良和心衰是由许多种肌营养不良变异导致的，一个肌营养不良相关蛋白的变异，例如S151A代替SGCD基因，可以导致家族性和散发的扩张型心肌病。在FKTN基因上的Q358P和R179T错译突变，均可以引起少见的以心衰为主要临床表现的特发性扩张型心肌病，FKRP基因的变异可以导致DCM伴有肢带肌营养不良的表型谱出现。
钙离子调节蛋白和钙通道异常已经被认定是导致DCM的病因之一。PLNR9C变异和在PLN上R14删除变异可以通过心肌细胞钙离子调节障碍而发病。SCN5A基因攻击性与伴有传导系统疾病的DCM患者发病的敏感性相关。此种基因突变不仅会出现钠离子通道功能异常反应，还会对钠离子内流造成影响，阻碍了心肌细胞兴奋性传导，容易出现Brugada综合征与病态窦房结综合征等很多系统疾病。从SCN5A基因突变的变化来看，该基因还会引起心房颤动性DCM，但是QT间期与及ST未出现明显异常，可以将其看作引起DCM的主要致病基因。经过分析发现，DCM还会受其它基因乳如蛋白、线粒体呼吸链等的影响。
2.3 细胞凋亡
细胞凋亡是是受外界与生理因素共同作用所产生的非炎症性死亡，异常细胞凋一般可看作多种疾病的共同因素，细胞凋亡是DCM引起心肌细胞丢失与心功能不全的核心机制。国外研究者报道的扩张型心肌病伴左心功能下降患者结果显示，心肌凋亡和扩张型心肌病存在密切关系。目前临床上认为肌细胞凋亡不能作为心力衰竭晚期的伴随事件，可以将其理解为加重心肌细胞凋亡程度并形成恶性循环的过程。受病毒性心肌炎与DCM中病毒所引起的细胞凋亡即可能是免疫失效机制也可能是机体抗病毒机制。
2.4 其他病因
目前还有一些病因会引起DCM，但是受研究限制，这些病因还未得到众多研究学者的认可，例如国内研究学者使用原子吸收光谱法对90例DCM与稳定型心绞痛（对照组）患者血清中的微量元素进行了检测，检测结果显示DCM组血清中的微量元素含量明显高于对照组，进而猜想微量元素可能与DCM之间存在某种联系；国外研究学者对43例特发性扩张型心肌病患者开展口服葡萄糖耐量试验后，并将其与健康志愿者作对照，研究结果猜测胰岛素抵抗（IR）与 IDCM 也存在一定联系，许多化合物能引起扩张型心肌病，最常见的过度饮酒和化学治疗药物。酒精性心肌病常被忽视，一些研究中认为酒精性心肌病占21～32%的扩张型心肌病，上述结论尚待进一步的研究证实。
总之，目前对于DCM的病因尚未形成统一的说法，致病机制不够清晰，导致至今仍没有有效的治疗手段能够缓解病情。DCM的发病率最近几年有上升趋势，且病死率较高，所以对于该病病因和治疗的研究也是迫在眉睫。DCM的发病机制是否与心肌细胞内信号传导中某些关键酶的表观遗传发生变化导致下游基因发生改变，翻译蛋白发生改变有关，需要做深入研究。
参考文献
[1] 葛均波，徐永健，梅长林，唐承薇，王 辰，周 晋.内科学[M].第八版，人民卫生出版社，2013-03，272-277.
[2] 张默晴，常 贺，王 焱.心肌炎及扩张型心肌病免疫发病机制的研究进展[J].《福建医药杂志》，2015（5）：124-126.
[3] 万 伟，周显，蔡红专.扩张型心肌病的离子通道发病机制研究进展[J].《心血管病学进展》，2012，33（4）：551-553.
[4] 梁华生，张黔桓，陈泗林扩张型心肌病致病基因的研究进展[J].《国际心血管病杂志》，2016，43（1）：22-24.
[5] 杨 春，余元勋.家族性扩张型心肌病分子遗传学研究进展[J].《中国优生与遗传杂志》，2011，34（7）：3-6.
[6] 巫相宏.家族性扩张型心肌病的分子遗传学研究进展[J].《广西医学》，2011，33（9）：1181-1184.
本文编辑：刘帅帅
