知柏地黄汤加减联合内分泌治疗肾阴虚型晚期前列腺癌临床研究

刘华+唐宏+郭忠聪

摘要：目的 观察知柏地黄汤加减联合内分泌治疗肾阴虚型晚期前列腺癌的临床疗效及对患者潮热症状的影响。方法 将72例晚期前列腺癌患者随机分为联合组和对照组各36例，2组均采用内分泌治疗（比卡鲁胺+戈舍瑞林），联合组加服知柏地黄汤，疗程为12周，比较2组患者治疗前后血清前列腺特异抗原（PSA）、国际前列腺症状评分（I-PSS）、临床症状疗效评分、潮热发生例数及安全性指标。结果 治疗过程中，联合组和对照组各失访1例。2组治疗后PSA、I-PSS评分较治疗前均明显下降（P<0.01）。联合组总有效率为94.3%（33/35），对照组为57.1%（20/35），组间比较差异有统计学意义（P<0.01）。治疗后联合组潮热发生例数较治疗前减少，对照组较治疗前增多，组间比较差异有统计学意义（P<0.01）。治疗过程中2组均未发生明显不良反应。结论 知柏地黄汤加减联合内分泌治疗肾阴虚型晚期前列腺癌临床疗效优于单纯内分泌治疗，且可减少潮热症状的发生。

关键词：知柏地黄汤；内分泌治疗；晚期前列腺癌；临床研究

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.04.007

中图分类号：R273.72 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2016）04-0024-04

Clinical Study on Zhibai Dihuang Decoction Combined with Endocrine Therapy in Treating Kidney-yin Deficiency Type of Advanced Prostate Cancer LIU Hua， TANG Hong， GUO Zhong-cong （The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha 410007， China）

Abstract： Objective To observe the clinical efficacy of Zhibai Dihuang Decoction combined with endocrine therapy for kidney-yin deficiency type of advanced prostate cancer and its influence on patient symptoms of hot flashes. Methods Totally 72 cases of advanced prostate cancer patients were randomly divided into the combined group （36 cases） and the control group （36 cases）. Patients in the control group were treated with endocrine therapy， while patients in the combined group were additionally treated by Zhibai Dihuang Decoction. After 12 weeks of treatment， serum prostate specific antigen （PSA）， the international prostate symptom score （I-PSS）， the clinical symptoms score， the number of cases of hot flashes and safety index before and after treatment were observed. Results In the course of treatment， the control group and the combined group each had 1 case lost to follow up. PSA and I-PSS in the two groups significantly decreased after treatment （P<0.01）. The total efficiency rate of TCM syndrome was 94.3% （33/35） in the combined group， while it was 57.1% （20/35） in the control group， with significant difference （P<0.01）. After treatment， the incidence of hot flushes was reduced after treatment in the combined group， but the control group increased， with significant difference （P<0.01）. No adverse reaction was found in the two groups. Conclusion Zhibai Dihuang Decoction combined with endocrine therapy is more effective than endocrine therapy alone， which can reduce the symptoms of hot flashes.

Key words： Zhibai Dihuang Decoction； endocrine therapy； advanced prostate cancer； clinical study

前列腺癌是男性泌尿系统最常见的恶性肿瘤。在欧美国家，前列腺癌发病率在所有恶性肿瘤中居第2位[1]。近年来，随着生活水平提高、饮食结构改变及

通讯作者：唐宏，E-mail：1357662353@qq.com

人口老龄化，中国前列腺癌发病率也逐年上升。2008年，在北京、上海、广州3个城市中，男性前列腺癌发病率均已超过男性膀胱癌，居男性泌尿生殖系肿瘤发病率第1位[2]。前列腺癌发病隐匿，发现时多已属于晚期，失去了根治的机会。内分泌治疗是晚期前列腺癌主要治疗方法之一，其疗效肯定，但可引起潮热、出汗、骨质疏松、贫血、乏力等不良反应，其中潮热占80%[3]，严重影响患者的生活质量。而中医药在改善患者生活质量、延长生存期方面有明显优势。药理研究表明，知柏地黄丸具有调节免疫等作用[4]；对S180荷瘤小鼠具有一定的抑瘤作用，还在一定程度上增强了机体免疫器官的作用[5]。因此，本研究采用知柏地黄汤加减联合内分泌治疗肾阴虚型晚期前列腺癌，观察其临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

病例来自2013年6月-2014年12月于湖南中医药大学第一附属医院肿瘤科就诊患者，共72例，按随机数字表分为联合组和对照组各36例，治疗过程中失去联系或出现明显变证者2例（联合组1例出现肾阳虚变证，对照组1例失去联系），最终统计病例为联合组和对照组各35例。联合组年龄48～79岁，平均（68.5±9.0）岁；病程3～12个月，平均（6.9±2.2）月；Ⅲ期9例，Ⅳ期26例。对照组年龄51～80岁，平均（69.3±8.5）岁；病程2～11个月，平均（7.0±2.1）月；Ⅲ期11例，Ⅳ期24例。2组患者卡氏评分均为70～90分。2组年龄、病程、临床分期、卡氏评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 西医诊断标准

参照《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》（2014版）[6]，依据前列腺穿刺活检或前列腺切除术后病理诊断为前列腺癌，并按2002年AJCC前列腺癌的TNM进行分期[7]。

1.3 中医诊断标准

参照国家中医药管理局《中医病证诊断疗效标准》[8]、《中药新药临床研究指导原则（试行）》[9]中癃闭或精癃肾阴亏虚证的诊断。主症：小便频数不爽、淋漓不尽，排尿困难、尿流变细、排尿疼痛，时有血尿，腰膝酸软；次症：五心烦热，眩晕耳鸣，或耳聋，口燥咽干，潮热盗汗，形体消瘦，失眠健忘，齿松发脱，遗精，大便秘结，舌红少津、苔少或黄，脉细沉或数。符合主症2项以上，或主症1项并次症2项以上结合舌脉象即可诊断。

1.4 纳入标准

①经病理学及细胞学明确诊断为晚期前列腺癌，分期为T3/T4、N0/Nx、M0/Mx，并符合中医诊断标准；②无法行根治性治疗或放射治疗；③根治性切除后复发，但无法再行局部治疗；④既往未行内分泌治疗或内分泌治疗时间不足3个月者；⑤卡氏评分≥60分；⑥经本院伦理委员会批准，自愿参加临床试验并签署书面知情同意书。

1.5 排除标准

①合并严重的心、脑、肝、肾等系统疾病或其他严重的感染性疾病及精神病患者；②符合激素非依赖性前列腺癌诊断患者；③合并前列腺癌以外的原发恶性肿瘤患者；④过敏体质及多种药物过敏者。

1.6 治疗方法

2组均进行内分泌治疗：醋酸戈舍瑞林缓释植入剂[阿斯利康（无锡）贸易有限公司，批号J20100126，3.6 mg/支]，每次3.6 mg，皮下注射，第1日使用，每28 d注射1次；比卡鲁胺胶囊（山西振东金晶制药有限公司，批号131066，50 mg/粒），每次50 mg，口服，每日1次，连续12周。联合组在内分泌治疗的基础上加服知柏地黄汤治疗。方剂组成：知母10 g，黄柏10 g，熟地黄15 g，山药10 g，山萸肉10 g，牡丹皮10 g，泽泻10 g，茯苓10 g。随证加减：盗汗明显者，加浮小麦30 g、煅牡蛎（先煎）15 g；排尿困难、血尿，加白茅根30 g；腹胀便秘，加陈皮6 g，火麻仁10 g。每日1剂，水煎，分2次服，每次250 mL。疗程12周。

1.7 观察指标与方法

1.7.1 疗效性指标 ①治疗前后测定血清前列腺特异抗原（PSA）：抽取患者晨起空腹静脉血3 mL，立即离心5 min，将上清液取出，放入-20 ℃冰柜中留存待测，采用化学发光免疫分析法，使用美国DPC公司生产的试剂盒进行测定。②治疗前后采用美国泌尿学会制定的国际前列腺症状评分（International Prostate Symptom Score，I-PSS）[6]，分别对排尿症状（包括是否尿不尽、两次排尿时间、是否间断性排尿、是否憋尿困难、是否尿线变细、排尿是否需要使劲、夜间排尿次数7个方面）按轻重程度评为0～5分，总分范围0～35分，其中0～7分为轻度，8～19分为中度，20～35分为重度。③参考《前列腺癌中医临床评价指南》[10]、《中药新药临床研究指导原则（试行）》[9]中医证候积分标准，对患者治疗前后临床症状进行评价，包括小便频数、淋漓不尽、排尿困难、腰膝酸软、五心烦热、大便秘结等，按无、轻、中、重分别计0、1、2、3分，各项临床症状计分之和为中医证候积分。

1.7.2 潮热 分别记录治疗前后患者潮热发生例数，参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[9]中医证候积分标准，对患者潮热症状进行量化评分，按无、轻、中、重分别计0、1、2、3分。

1.7.3 安全性指标 分别于治疗前后测定2组患者的血常规及肝、肾功能指标，比较2组治疗前后血红蛋白（Hb）、肌酐（Cr）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）。

1.8 疗效标准

参照《前列腺癌中医临床评价指南》[10]、《中药新药临床研究指导原则（试行）》[9]疗效标准，采用尼莫地平法：疗效指数=[（治疗前总积分-治疗后总积分）÷治疗前总积分]×100%。显效：主要症状和体征明显减轻，证候积分较治疗前下降≥70%；有效：主要症状和体征减轻，证候积分较治疗前下降≥30%且<70%；无效：主要症状和体征无明显改善或加重，证候积分较治疗前下降<30%。总有效率（%）=（显效例数+有效例数）÷总例数×100%。

1.9 统计学方法

采用SPSS17.0统计软件进行分析。计量资料用 —x±s表示，治疗前后比较采用配对t检验；率的比较采用χ2检验；等级资料采用秩和检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前后前列腺特异抗原比较

2组治疗前PSA比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后较治疗前均明显下降（P<0.01），治疗后组间比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.4 2组治疗前后潮热发生例数比较

2组治疗前潮热发生例数比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后潮热发生例数联合组明显少于对照组（Z=-5.946，P=0.000），且联合组较治疗前减少（P<0.05），对照组较治疗前增多（P<0.05），见表4。

3 讨论

前列腺癌属中医学“癃闭”“精癃”“尿血”“积聚”等范畴。中医对于前列腺癌病因病机的认识有较长的历史，多数专家认为前列腺癌为本虚标实之证。本虚指肾虚，前列腺癌患者多为中老年男性，老年人本是肾气亏虚的群体，正如《内经》说：“男子七八，肝气衰，筋不能动，天癸竭，精少，肾脏衰，形体皆极。”邪实指外感湿热毒邪，或脏腑虚衰，气血津液运化失司，湿热、痰浊内生，痰湿阻滞脉道，血行不畅，瘀血内停，痰、湿、瘀互结，郁而生热，湿毒、痰毒、瘀毒、热毒相互搏结，酿成癌毒，日久癌瘤乃生。虚证以肾阴虚证最多见[11]。肾阴虚是晚期前列腺癌的主要证型之一，加上内分泌治疗导致的潮热、汗出等不良反应，致使肾阴虚证候进一步加重。腰为肾之府，肾主骨生髓，齿为骨之余，肾阴不足，精亏髓少，骨失所养，故腰膝酸软无力，牙齿松动；髓海空虚，则头晕耳鸣；肾阴不足，虚火内生，则潮热盗汗。治疗重在滋肾阴、清虚热。知柏地黄丸重在滋补肝肾阴血，兼清虚热。方中知母清热泻火、滋阴润燥；黄柏清热燥湿、泻火除蒸；熟地黄味甘纯阴，主入肾经，重用长于滋阴补肾、益精填髓；山萸肉补益肝肾、涩精固脱；山药健脾补虚、涩精固肾；牡丹皮清泄相火；茯苓淡渗脾湿；泽泻清湿热、泻肾浊。诸药合用，共奏滋补肾阴、清退虚热、养阴生津之效。

本研究结果显示，知柏地黄汤加减联合内分泌治疗的临床疗效明显优于单纯内分泌治疗，尤其是可以降低内分泌治疗所致潮热的发生率。

参考文献：

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（收稿日期：2015-05-27）

（修回日期：2015-06-16；编辑：陈静）