2025年10月19日，首篇由中国学者牵头，全部在中国开展完成，采用我国自主研发抗肿瘤创新药的III期临床研究OptiTROP-Lung04，在线发表于《新英格兰医学杂志》，并在同期于2025ESMO大会主席论坛，面向全球学者进行口头报告。在全球范围内首次证实，TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗在EGFR突变耐药晚期NSCLC中取得了显著的总生存期获益，成为首个在EGFR-TKI进展后单药治疗带来明确生存获益的治疗选择，展现出在含铂化疗前序贯应用的强大竞争力！
张力教授中山大学肿瘤防治中心内科主任导师、博士生导师、二级教授、肺癌首席专家
中国抗癌协会（CACA）癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会（CACA）肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员
广东省医学会临床研究学分会主任委员
广东省临床医学会精准医学分会主任委员
图1. 新一代靶向TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗作用机制
OptiTROP-Lung04研究标志EGFR-TKI耐药NSCLC二线治疗新突破
研究概述：OptiTROP-Lung04是一项开放标签、随机对照、多中心III期注册临床研究，旨在评估芦康沙妥珠单抗对比含铂双药化疗在EGFR敏感突变、经EGFR-TKI治疗失败的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者中的疗效与安全性。
研究共纳入376例患者，按1:1随机分配至芦康沙妥珠单抗组（5 mg/kg，每2周一次）或培美曲塞联合卡铂/顺铂化疗组（每3周一次，4周期后培美曲塞单药维持）。主要研究终点为盲态独立评审委员会（BIRC）评估的无进展生存期（PFS），关键次要研究终点为总生存期（OS），其余次要终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）及安全性。数据分析截止至2025年7月6日，中位随访时间为18.9个月。
图2. OptiTROP-Lung04 研究设计
研究结果：
一、PFS与OS双重显著获益，疗效全面超越化疗
在经BIRC评估的PFS方面，芦康沙妥珠单抗组中位PFS达8.3个月，显著优于化疗组的4.3个月（HR = 0.49，95% CI: 0.39–0.62，P < 0.0001），疾病进展或死亡风险降低51%。这是全球首个TROP2 ADC单药治疗EGFR-TKI耐药NSCLC实现PFS显著获益的 III期临床研究。
图3. BIRC评估的无进展生存期（PFS）
更令人振奋的是，总生存期（OS）同样取得具有统计学意义和临床意义的显著改善：芦康沙妥珠单抗组中位OS尚未达到，化疗组为17.4个月（HR = 0.60，95% CI: 0.44–0.82，双侧P =0.001），死亡风险降低40%。这一结果打破了既往多项针对EGFR-TKI耐药患者的联合治疗研究仅获PFS获益而OS未达显著性差异的困局，具有里程碑意义。
图4. 总生存期（OS）
芦康沙妥珠单抗组和化疗组分别有72.3%和85.5%患者接受后续抗肿瘤治疗，主要包括化疗、EGFR-TKI、抗血管生成、免疫，以及ADC治疗。化疗组有近20%患者后续进行了ADC治疗，在患者开始后续ADC治疗时对其进行删失，结果显示：与含铂双药化疗相比，芦康沙妥珠单抗显著改善了OS，死亡风险降低44% (HR, 0.56; 95% CI, 0.41 - 0.77)。
在客观缓解率（ORR） 方面，芦康沙妥珠单抗组达60.6%，显著高于化疗组的43.1%，意味着超六成患者肿瘤明显缩小；中位缓解持续时间（DOR） 为8.3个月 ，较化疗组延长约4个月（化疗组：4.2个月），显示了更持久强效的抗肿瘤活性。
图5. BIRC评估的ORR、DCR和DOR
亚组分析显示，无论患者的EGFR突变类型、既往三代EGFR-TKI治疗线数、是否存在脑转移、肝转移或多发转移，芦康沙妥珠单抗均展现出一致的PFS与OS获益，凸显其广泛的临床适用性。
二、安全性良好，无ILD/肺炎风险
安全性方面，芦康沙妥珠单抗展现出良好的耐受性。≥3级TRAE发生率：芦康沙妥珠单抗组58.0% vs 化疗组53.8%；严重TRAE发生率：芦康沙妥珠单抗组为9.0%，相较于对照组（17.6%）显著更低。芦康沙妥珠单抗组未发生因TRAE导致的死亡和永久停药；常见的不良事件主要包括血液学毒性及口腔黏膜炎，均为可管理的常见ADC类毒性，且多数为1-2级不良反应。值得注意的是，芦康沙妥珠单抗组未观察到间质性肺病（ILD）或非感染性肺炎病例，这在EGFR突变NSCLC人群中尤为关键。
图6. 整体安全性总结
研究结论：OptiTROP-Lung04研究首次证实，芦康沙妥珠单抗作为单药在EGFR-TKI耐药NSCLC治疗中，不仅显著延长PFS，更实现OS的显著延长，同时具备良好的安全性。基于该研究，芦康沙妥珠单抗获批用于治疗经EGFR TKI治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC成人患者。
该研究入选2025年ESMO主席论坛（全球每年仅约9项研究获此殊荣），并同步发表于《新英格兰医学杂志》，标志着中国原研创新药完成了从“机制探索”到“临床引领”的完整闭环，也为全球EGFR突变NSCLC患者提供了全新的“中国方案”。
图7. 研究发表截图
专家点评： OptiTROP-Lung04研究开启EGFR耐药NSCLC治疗新纪元
Q1：张力教授您好，EGFR突变耐药患者的治疗一直是NSCLC诊疗中的重大难题。目前，临床上主要以含铂双药化疗为基础的多药联合模式为主，长期疗效仍亟待进一步突破。由您牵头开展的OptiTROP-Lung04研究，证实了芦康沙妥珠单抗单药对比含铂双药化疗治疗EGFR突变TKI耐药NSCLC实现PFS与OS的双重显著获益，您能谈谈这项研究的设计思路吗？
张力教授：OptiTROP-Lung04的研究设计，源于我们对TROP2靶点生物学特性和EGFR突变NSCLC治疗瓶颈的深入理解。
肺癌中TROP2表达阳性率高，且具有高内吞活性（基于网格蛋白介导的内吞（CME）机制），能高效地将芦康沙妥珠单抗内化至肿瘤细胞中并释放载荷。更有意思的是，我们在早期研究中发现，EGFR突变本身可增强该药的内吞效率和抗肿瘤活性——这一机制发现为我们选择精准人群提供了科学依据。在此基础上，我们开展了OptiTROP-Lung03研究：在EGFR-TKI和含铂化疗治疗进展的人群中，芦康沙妥珠单抗相比多西他赛显著改善PFS（中位PFS：6.9 vs 2.8个月，HR=0.30）和OS（HR=0.49），且整体安全性更优，并于2025年3月获批上市。
于是我们提出关键问题：能否将这一高效低毒的单药策略前移至二线？
因此，OptiTROP-Lung04聚焦于EGFR-TKI治疗失败、尚未接受含铂化疗治疗的患者——这正是临床中最常见的“二线”人群。研究最终证实，芦康沙妥珠单抗不仅显著延长PFS，更首次实现OS的显著获益。这一成果也入选了2025年ESMO主席论坛，向全球展示了中国原创研究的引领力。
Q2：基于OptiTROP-Lung04的积极结果，近日芦康沙妥珠单抗获NMPA批准用于治疗EGFR TKI耐药NSCLC。您也在ESMO主席论坛向全世界分享了这一重磅数据。相较于现有治疗方案，您如何评价该研究结果及其对临床实践的指导意义？
张力教授：OptiTROP-Lung04的成功，标志着EGFR-TKI耐药后治疗进入了一个高效、安全、便捷的新阶段。
首先，入组人群高度贴近真实世界：在芦康沙妥珠单抗组，超90%患者为三代EGFR-TKI经治，68.1%的患者伴多发转移，ECOG PS 1分患者占81.4%——这正是我们门诊中最常遇到的患者。
其次，疗效全面超越现有方案：ORR达60.6% vs 43.1%，中位DOR延长近一倍，中位PFS达8.3个月 vs 4.3个月，OS HR为0.60（双侧p=0.001，小于预设的显著性阈值0.0124），显著降低死亡风险40%。这是目前全球唯一在该人群实现PFS与OS双重显著获益的III期研究。
第三，安全性优异：严重TRAE显著低于化疗（仅为9%），无ILD/非感染性肺炎发生，也无因TRAE导致的死亡或永久停药。
第四，单药使用极大提升可及性：无需复杂联合，基层医生也能规范实施，真正实现“优质治疗下沉”。我相信芦康沙妥珠单抗即将成为EGFR-TKI耐药后新的标准治疗选择。
Q3：从机制探索、到三登顶刊，再到III期研究登上ESMO主席论坛，并同步刊登在国际顶刊新英格兰医学杂志。芦康沙妥珠单抗的成功是否标志着中国原创新药正从跟跑迈向引领？您对TROP2 ADC在NSCLC领域的未来有何期待？
张力教授：OptiTROP-Lung04入选ESMO主席论坛，是国际学术界对我们工作的高度认可。要知道，这一专场每年仅遴选约9项最具突破性的研究，而我们的研究正是以中国原创单药模式，攻克了国际长期未能突破的临床难题。
我们的成功，不是偶然。从2025年《Nature Medicine》揭示TROP2在EGFR突变NSCLC中的强内吞特性，到《BMJ》发表OptiTROP-Lung03，再到如今OptiTROP-Lung04登上ESMO主席论坛并在线发表于《NEJM》。我们完成了机制—后线—前线的完整证据链。
这标志着中国研究者不仅能立足中国肺癌患者的临床特征与治疗需求，更以中国原创方案为全球肺癌治疗提供了全新开发思路。
展望未来，我们正在开展OptiTROP-Lung07研究（NCT06670196），评估芦康沙妥珠单抗联合奥希替尼一线治疗EGFR突变NSCLC，目标是从“克服耐药”走向“延缓耐药”。同时，针对驱动基因阴性NSCLC患者的一线治疗、鳞癌维持治疗及术后辅助治疗的多项国内外III期研究也正在开展中。
我相信，以芦康沙妥珠单抗为代表的中国原研ADC，将凭借其明确的机制优势、扎实的临床数据和全球认可的研究质量，持续为NSCLC患者带来更优治疗选择，并推动中国创新真正走向世界引领。
