导语：与专家一起探讨MG疾病药物治疗新格局，开辟治疗新局面。
重症肌无力（MG）是由自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头（NMJ）传递障碍的自身免疫性疾病。流行病学调查显示，MG全球患病率为（150~250）/百万，预估年发病率为（4~10）/百万。我国MG发病率约为0.68/10万，70~74岁年龄组为高发人群。
目前，MG的主要治疗方法以胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂为主，但部分患者因药物疗效、耐受性或使用禁忌等问题无法充分有效地控制病情，临床存在大量未被满足的需求。幸运的是，随着泰它西普治疗全身型MG的国内Ⅱ期临床研究的成功完成，这一局面得以改变。
在此背景下，医学界有幸邀请到北京医院神经内科殷剑教授，想就MG的临床治疗以及泰它西普治疗MG Ⅱ期研究等相关问题深入探讨，以求能够进一步加深对MG疾病临床治疗的认识和理解，为治疗该类疾病提供更多新思路和新方法。
剖析MG疾病现状，研判诊疗方法并积极应对治疗挑战
MG是指主要由乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与、主要累及神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体（AChR）的获得性自身免疫性疾病。其发病原因包括自身免疫、被动免疫及药源性 (如D-青霉胺等) 因素等[1]。殷剑教授强调，“我国MG发病率约为0.68/10万,女性发病率略高；住院死亡率为14.69‰，主要死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等。各个年龄阶段均可发病，30岁和50岁左右呈现发病双峰[2]，甚至于在中国的青少年中，即15岁年龄段时期也可能存在一个发病高峰。”目前，大约80％的患者存在AChR抗体阳性，5％为肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）抗体阳性，其余15％的患者为两者血清阴性。对于血清阴性患者，已报道了一些新抗体，如LRP4和cortactin。
图1 重症肌无力的常见症状[3]
近年来，在MG诊疗方面取得了众多进展，积累了更多循证医学证据，也逐渐形成了MG的一个治疗体系，殷剑教授围绕MG的主要治疗方法进行了分享，“随着对MG致病机制的认识和治疗经验的总结，我们形成了自己的多类型治疗体系，第一类称为症状性管理治疗，即通过改善MG的临床症状，帮助患者达到最好的生活状态，这类药物主要是胆碱酯酶抑制剂如吡啶斯的明等；第二类称为免疫抑制治疗，是以糖皮质激素及其他非激素类免疫抑制剂如硫唑嘌呤，环孢菌素等为主流的非特异性免疫治疗；第三类是用于MG治疗的靶向生物制剂治疗方式，主要分为靶向B细胞治疗、补体抑制剂两类，而B细胞过度活化产生各类MG相关自身抗体，是MG发生发展的关键环节；第四类治疗方式为自体造血干细胞移植治疗，具有一定的创新性治疗前景[4]。”
MG作为一种症状严重，疾病活动性高即预后较差的自身免疫性疾病，在药物选择及临床诊疗的过程，如何研判和积极应对，对临床医生在临床实践中提出了许多挑战，为此殷剑教授强调，“目前MG的治疗存在的挑战体现在MG患者的高疾病负担及预后较差、生活质量低、药物副作用大等及新药研发这些方面。”为此，殷教授展开道，“通过MG的生活质量评分量表，可以侧面体现MG患者的生活治疗及疾病负担状态，其中，美国MG患者登记处MGR数据显示，超过50%患者是中度或中度症状（MG-ADL≥6）[5]；而瑞典全国横断面GEMG研究表明近一半的MG患者对治疗后症状控制不满意[67]。相比普通人群，MG患者的HRQoL更低，生理和心理健康更差。其中女性、高疾病严重程度、低收入群体以及中老年患者的总体负担较高。”
因此，殷教授总结道，“MG患者的负担包括经济、社会和情绪健康等，而常用的药物如糖皮质激素、免疫抑制剂等都有一系列的副作用，长期使用可能导致骨折、糖尿病、高血压、感染等问题。目前亟需研发高效、安全、经济、使用方便的新型药物在这些方面给患者带来改善获益。”
拓宽治疗视角，靶向生物制剂开辟MG治疗新格局
MG作为一种获得性的自身免疫性疾病，其治疗历来都是以糖皮质激素为基石的。但随着大量真实世界患者的临床数据显示，越来越多的患者存在着激素不耐受及相关的使用禁忌症，且糖皮质激素的药物副作用也使MG的治疗陷入了困境，甚至发展称为“难治性MG”。
“现在越来越多的患者对糖皮质激素的副作用感到不适，并期望少激素短激素，甚至是无激素治疗手段，并得益于靶向生物制剂的研发。在这种以需求牵引和技术支撑的背景下，我们这个时代有望对MG生物制剂药物的治疗靶点和治疗手段的研发获得较大的发展，探索更多的治疗策略。”殷剑教授总结道。
随着生物技术的飞速发展，靶向生物制剂为MG的治疗提供了一个新的方向，当前多种在研的MG创新治疗药物，都以患者体内异常活化的B细胞为目标，如创新生物制剂泰它西普，可同时抑制B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）过度表达，从而阻止B细胞异常分化和成熟，减少MG相关自身抗体的产生[8]。这些靶向生物制剂为MG的治疗提供了新的视角，扩宽了治疗选择性。随着这些新型药物的应用，会对疾病的长期预后产生积极的影响，有助于更多患者达到持久的疾病稳定或缓解。
目前，得益于泰它西普独特机制（双靶点完整抑制B细胞及浆细胞成熟分化通路）进而带来的多重临床获益，该药物在治疗多个自身免疫性疾病上数据领先且潜力巨大，泰它西普在治疗全身型MG的国内II期临床研究已经完成[9]。对于该临床研究设计及重要发现，殷剑教授介绍道，“该项多中心、随机、开放性临床研究纳入了确诊的、乙酰胆碱受体抗体阳性并接受稳定标准治疗的全身型MG成人患者。该研究筛选41例患者，随机入组29例，其中14例使用泰它西普160mg，15例使用泰它西普240mg，每周给药一次，为期24周，研究的主要疗效终点是第24周QMG评分相比基线的改变。研究结果显示，泰它西普160mg组的QMG评分平均降低7.7分，240mg组的QMG评分平均减低9.6分，显示出临床意义的显著疗效。这表明泰它西普能显著改善全身型MG的病情，体现出良好的有效性和安全性。”
图2 第24周泰它西普160mg组的QMG评分平均降低7.7分，240mg组的QMG评分平均减低9.6分[9]
殷剑教授认为：“该临床研究结果具有重要的临床价值，并具有改写中国MG治疗格局的潜力。泰它西普的临床价值，对无法耐受糖皮质激素治疗的MG患者更为突出，且应用不应局限于难治性MG，还有望在未来用于新诊断的MG患者，以尽快改善患者临床症状、减少激素使用对患者生活质量的负面影响，真正实现MG的有效“早治疗”，长期稳定控制病情，这也将是改写MG临床治疗格局的关键支撑点”
立足药物作用机制及临床疗效，思考MG治疗新策略
泰它西普治疗全身型MG的II期研究已取得成功，国家药监局药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗品种，用于治疗全身型MG，美国FDA也授予泰它西普治疗MG的“孤儿药”资格认定，并批准泰它西普在美国开展III期临床试验，有望使泰它西普加速惠及MG患者。
泰它西普与传统MG治疗药物相比，取得了非常好的临床效果，主要是得益于其独特的作用机制差异。“传统的MG治疗主要依赖糖皮质激素和其他免疫抑制剂。这些药物的机制是广泛地抑制免疫应答，而非特异性地靶向疾病的致病机制。泰它西普为新型TACI-Fc融合蛋白，通过同时抑制BLyS和APRIL两个细胞因子的过度表达，“双靶多效”阻止B细胞的异常分化和成熟，从而达到治疗MG的目的。”
图3 泰它西普同时靶向APRIL+BLyS，多阶段抑制B细胞成熟与分化[8]
此外，在药物疗效和安全性方面，殷剑教授也谈到，“长期口服糖皮质激素所带来的不良反应仍为MG治疗中的难题，激素治疗的并发症又将进一步增加疾病治疗的负担；很多存在激素禁忌证或对激素不耐受的患者陷入治疗困境，发展成为“难治性MG”；非特异性免疫抑制剂起效慢，同时可能会导致骨髓抑制、增加感染及肿瘤发生的风险。相比之下，泰它西普治疗MG的II期研究显示出较好的临床疗效和良好的安全性，患者QMG评分较基线显著下降。”
鉴于泰它西普的作用机制以及其在临床试验中展现的数据，展示了其成为MG患者长期疾病管理中的新策略的潜力。人类在长期进化过程中发展出一整套平衡调节机制，免疫平衡是其中重要组成部分。MG是慢性自身免疫性疾病，其本质是免疫失衡导致的免疫损伤[9]。如何帮助患者达到免疫的平衡稳态，殷剑教授分享了他的临床观点：“免疫稳态是近年来MG及其他自身免疫性疾病治疗中提出的新观念，泰它西普如何达到MG治疗的平衡稳态，通过了解该药物的作用机制，临床实验数据可以窥见一斑。”
“MG是能治但难治的疾病，仍有大量未满足的临床需求。泰它西普围绕双靶点发挥疗效作用，有望为MG的治疗提供新的选择。II期研究初步证实了泰它西普160mg 和240 mg治疗全身型MG患者具有较好的临床疗效和良好的安全性，可以稳定地控制疾病活动并允许患者减少激素用量，这将具有明显的临床意义。”
泰它西普作为一种创新型生物制剂，不是无差别地攻击患者体内的B细胞与浆细胞，这些细胞在正常情况下是维护免疫系统平衡的重要组成部分。相反，泰它西普精准地识别并耗竭那些异常活跃的、可能导致自身免疫性疾病的B细胞。这种差异性的攻击策略，既削弱了疾病的发展，又保留了正常的免疫防御力量。这一治疗策略背后的核心理念是恢复和维持患者免疫系统的平衡稳态。在消除了异常的自身免疫性B细胞后，泰它西普帮助患者重建了一个更加稳定和和谐的免疫环境。这不仅有助于控制疾病本身，还减少了由于免疫系统过度耗竭而引起的感染风险。
展望药物应用前景，尝试提出创新性治疗的中国经验
随着泰它西普在临床实践中的不断应用探索，可以预见该药物可以为患者带来许多潜在的益处。此前，上海交通大学医学院附属仁济医院管阳太教授与团队进行了泰它西普治疗视神经脊髓炎谱系病（NMOSD）的临床观察研究，初步探讨了泰它西普联合血浆置换治疗复发性NMOSD的疗效与安全性。研究结果显示，泰它西普联合血浆置换疗法在 NMOSD患者中具有普遍耐受性和良好的治疗潜力[10]。
图4 研究期间血清学免疫分析
(A–D) 基线和第 4、12、24、48 周时的血液免疫球蛋白分析。 (E) 基线和第 4、12、24、48 周时通过流式细胞术进行的CD19+ B淋巴细胞计数分析。(F) 血清AQP4抗体在基线和第 24、48 周通过基于细胞的转染免疫荧光测定 (CBA) 进行分析。(G, H) 基线和第 24、48 周或复发时通过 ELISA 进行BLys 和APRIL分析[10]
对于泰它西普在MG治疗中产生的创新性影响，殷剑教授表示了自己的期待，“泰它西普作为新型靶向生物制剂，其高度靶向性使得全身免疫系统不被全面抑制，减少了非目标细胞的损害，提高了治疗的安全性；其次，该药物不与其他药物相互作用，使得其不良反应较少；再者，皮下注射这一给药方式的改进，使得使用环境不必局限于专业的医疗机构中，有效地提高了MG患者的给药效率和生活质量。”
殷剑教授语重心长地总结道，“生物靶向治疗在MG的临床实践中取得了很好的效果，如何排兵布阵组合使用生物制剂，或许是未来完善自身免疫性疾病临床治疗研究的重要思路。我们也期望了解更多的MG致病机制，了解的越多，应对的方法才会越多，我们才能够有机会创造出更好的，符合中国患者发病机制和发病特点的，符合中国药物经济学的一种特有的治疗方法和策略。通过不同层次，不同角度，不同组合的临床药物实验，才能最终为治疗中国的MG患者提供更好的工具，从而最终服务到全世界的MG患者，提出更多的中国创造和中国经验。”
小结：
MG一直是临床亟需解决的难题。随着泰它西普的出现，MG的治疗迎来了新的突破。通过此次与殷剑教授的深入对话，我们对MG疾病现状和泰它西普的临床实践内容和结果有了更深刻的认识和理解。我们有信心，未来会有更多的生物制剂问世，为自身免疫性疾病的治疗带来更多的希望和可能。
专家简介
殷剑 教授
国家老年医学中心、北京医院神经内科主任医师
北京医院神经免疫和肌肉疾病诊断和治疗中心核心成员，神经免疫实验室执行负责人
中国免疫学会神经免疫分会委员
《卒中和神经病学杂志》《阿尔茨海默病及相关病杂志》期刊审稿专家
北京市自然科学基金评委
北京市中西医学会神经内科委员会副主任委员
北京市神经内科协会中西医结合学会常务委员
中国阿尔茨海默病协会全国理事
参考文献：
[1] 重症肌无力诊断和治疗中国专家共识[J].中国神经免疫学和神经病学杂志, 2012, 19(06):401-408.
[2] 常婷.中国MG诊断和治疗指南(2020版)[J].中国神经免疫学和神经病学杂志, 2021, 28(01):1-12.
[3] https://myastheniagravisnews.com/myasthenia-gravis-symptoms/
[4] Bryant A, Atkins H, Pringle C E, et al. Myasthenia gravis treated with autologous hematopoietic stem cell transplantation[J]. JAMA neurology, 2016, 73(6): 652-658.
[5] Cutter G, et al. Muscle Nerve. 2019 Dec;60(6):707-715.
[6] Petersson M, et al. Neurology. 2021 Aug 10;97(14):e1382–91.
[7] Mendoza M, et al. Neurology. 2020 Sep 22;95(12):e1617-e1628.
[8] Shi F, Xue R, Zhou X, et al. Telitacicept as a BLyS/APRIL dual inhibitor for autoimmune disease[J]. Immunopharmacology and Immunotoxicology, 2021, 43(6): 666-673.
[9] 注射用重组人B淋巴细胞刺激因子受体- 抗体融合蛋白治疗全身型重症肌无力患者的Ⅱ期临床试验 -新药申报资料.
[10] Ding J, Jiang X, Cai Y, et al. Telitacicept following plasma exchange in the treatment of subjects with recurrent neuromyelitis optica spectrum disorders: A single‐center, single‐arm, open‐label study[J]. CNS Neuroscience & Therapeutics, 2022, 28(10): 1613-1623.
