目前市场上流传着一句话,没有LNPs(Lipid nanoparticles,脂质纳米粒)就不会有mRNA疫苗。LNPs是革命性递送技术,也是人体基因编辑的最重要递送技术。近两年LNPs随着辉瑞/BioNTech以及Moderna两种COVID-19 mRNA疫苗的获批而备受关注。
广义的LNPs是基于脂质材料的纳米粒,是一种全新的脂质载体技术。本文将详解近些年火起来的脂质载体技术到底是什么?以及脂质载体技术到底在医学领域的前景有多大?
最新的脂质载体技术
早期的脂质载体被称为脂质体,是将药物包封于类脂分子层薄膜内形成的超微球状囊泡,当磷脂分散在水性介质中时,会自发形成封闭囊泡,其具有同心脂质双层膜和亲水性内核。脂质体具有载药量高、靶向性强、长效稳定以及安全性高等诸多优点。
目前脂质载体技术已广泛应用于临床,载体粒径有微米级别和纳米级别两种,但国内攻克这两种技术的公司并不多见。
纳米级别的脂质载体技术LNPs,就是目前在资本市场很火热的mRNA疫苗递送技术。相比病毒类载体,LNPs为主的体内递送更适合基因编辑工具的瞬时表达,能有效减少脱靶风险,且可避免病毒疗法中病毒元件随机整合至基因组的风险,以及克服AAV病毒等递送系统的免疫原性问题。此外,LNPs递送体系较病毒生产、放大工艺更加简单,成本更加可控。
微米级别的脂质载体技术又被称为脂微泡(球)技术。脂质微泡是一类与声学相结合的脂质载体,属于LNPs大类,相比于普通微泡,既具有高载药量的特点,又具有良好的声学响应性能。另外,低频超声对载药声学脂质载体的药物控释、促进药物的渗透具有显著优势,不仅兼有无创、穿透力强的特点,还可以实现能量聚焦,而且研究表明低频超声可以在声学脂质载体表面产生空化效应,在提高脂质载体磷脂膜的通透性增加药物释放的同时,超声还可以打开组织屏障提高生物膜的通透性,增加药物向组织的渗透。
脂质微泡技术具有广泛的临床应用价值和技术延展性。通过改变微泡气核、外壳的成分、在外壳上链接某些药物、配体等,可以实现超声造影、靶向示踪、靶向诊断、靶向载药等很多功能,又或者是以脂质微泡为基础的声学脂质载体作为药物递送系统,搭载小分子、多肽、核酸、疫苗等药物,将药物传递到生物体作用部位,通过细胞与药物的直接作用来达到治疗目的。
根据临床用途不同,脂质微泡可以分为长效微泡、靶向微泡、诊断用药(造影剂及示踪剂类)微泡。
长效微泡是指通过调节和控制药物的释放速度,实现长效释药,最长可达半年,可大大提高病人的服药依从性。靶向微泡是指对脂质载体进行功能化修饰,以增加患病部位对药物的敏感性,实现定点释放药物以及增加细胞对药物的吞噬量,可以降低正常组织对药物的摄取,减少药物的副作用。另外由于炎症部位和肿瘤部位的高通透性和滞留效应,脂质载体具有天然的靶向效应。诊断用药类微泡指以诊断和示踪为目的的脂质微泡,是一类由单层脂质壳膜和气核组成的脂质微粒。
Deeptech专访了一家专注研发脂质微泡的企业,北京启慧生物医药有限公司(下称“启慧生物”),启慧生物创始人冯朴纯透露,目前他们通过自主研发,已布局了多款脂质微泡类产品,包括超声造影剂,靶向诊断造影剂,增敏剂,脂质纳米粒载体等,冯朴纯认为,要想打造真正的核心壁垒,要从科技创新和临床价值两方面发力,科技创新主要体现在产品创新,临床价值主要体现在精准诊断,为医学提供更多实证的技术和手段。
巨大的应用前景
目前脂质微泡技术应用价值最为明确、且为资本市场追捧的是在超声造影中的应用,也被称为第三代超声造影技术。
第三代超声造影技术克服了前两代造影剂稳定性不足等问题,采用安全性更高的合成磷脂为包膜,脂质微泡的优点主要在于化学性质稳定,易于商品化;在血液循环中更耐压力,造影持续时间长,显影效果好,可以使组织间超声信号差异放大1000倍。
换句话说,第三代超声造影剂能弥补前两代的不足之处,尤其在很多诸如肝脏等实质性器官病变诊断上有天然优势。
举个例子,超声造影在肝脏影像诊断的优势极为突出。据《原发性肝癌诊疗规范》显示,中国是肝癌大国,肝癌的死亡率位居癌症前三,且80%以上的肝癌被常规诊断时已发展至中晚期,对肝癌高危人群的进行筛查,有助于肝癌的早期发现、早期诊断、早期治疗,是提高肝癌疗效的关键。超声造影可以显著提高对肝脏局灶性病变的良、恶性诊断及特异性诊断;可以提高普通超声无法识别的HCC(肝细胞癌)检出率等。
令很多患者最痛苦的穿刺活检环节中,超声造影的介入可以提前细致观察到肿瘤组织以及肿瘤组织中的血管,帮助医生判断是否有必要对患者的病灶进行穿刺活检,减少不必要的有创检查,而且在超声造影引导下的穿刺活检可有效避免坏死组织的取材,减少阴性结果,获得临床医生的青睐,最大程度受益患者。
因具有上述这些天然优势,且能从根本上解决普通超声成像清晰度和对比度不足的问题, 将普通超声诊断准确率提升到80%-90%,第三代超声造影技术的出现和成熟无疑加大了超声造影的应用价值。目前超声造影在中国的临床诊断用途不断扩增,多个临床专家共识将超声造影列为诊断的金标准。
根据MeticulousResearch的数据,全球微泡/超声造影剂市场预计15.845亿美元,将从2018年到2024年保持25.2%的复合年增长率增长,在全球创新药和影像诊断市场增速疲软的现阶段,这不仅远高于其他两种主流造影诊断(X射线造影、MRI造影)的增长率,且远高于很多创新药的增长率,成为全球诊断市场的新的潜力股。全球造影诊断的理论市场预计将从2019年的55.419亿美元增长到2025年71.391亿美元。
另一个具有巨大市场想象力空间的是,脂质微泡技术在临床大规模应用的新方向:上文提到的靶向脂质微泡。目前该领域全球玩家均在攻克靶向及靶向载药技术。
启慧生物表示:“基于第三代造影剂脂质微泡技术平台较强的延展性能,靶向脂质微泡很有可能成为脂质微泡应用的一个新方向。脂质微泡可以负载化疗药物、小分子核酸、抗体、光敏剂等药物,可对癌症进行化疗、基因治疗、免疫治疗和光动力治疗,如果将这几种疗法组合使用,不仅可以提高癌症治疗效果,同时还减小了对正常组织的毒副作用。目前该领域学术研究非常活跃,在超声造影剂和超声响应药物输送系统研究领域受到广泛的关注,并且正在被开发用于更多新的诊断和治疗应用。”
具有高技术壁垒的脂质微泡(球)
尽管已经成为全球诊断市场增长的新引擎,但脂微泡大规模产业化能力成为该领域大多数玩家的痛点。而制约很多玩家实现大规模产业化的,在于难以保证批量生产的脂微泡的高质量工艺。
先以脂微泡产品的生产过程为例,该类技术的基础研发需要跨学科技术,横跨材料学、影像学、制剂学、声动力学等多个学科,技术更新快,传统药企或医疗器械企业很难切入。其次,脂微泡类特殊注射剂的生产过程复杂,质量不易控制。比如其外壳膜材选择、气核的选择以及成膜的过程和工艺,将决定脂质微泡声学信号反应特征,一旦选择其中一个环节出错或者未把控好质量,产品的整体质量就会出问题。
最根本的是,在实验室能生产出高质量的脂质微泡产品并不等于在工业化设备上能同样生产出高质量的产品。这是因为脂微泡是单层泡,是动力学竞争、热力学不稳定状态,其关键参数的范围很窄,容错率极低,在实验室摸索出来的参数参考价值有限,只有在工业化设备上生产出相同质量的产品才有意义。
目前全世界攻克脂微泡产业化技术的企业少之又少。全球区域内的主要厂家包括意大利博莱科、美国兰索斯影像、GE医疗。在国内的现状是,国内三代超声造影剂市场长期被进口厂商意大利博莱科垄断,脂微泡国产化程度很低,市场被外资主导,目前是进口替代的一片蓝海,国产企业要跨越这道坎并不容易。
国产企业启慧生物经历4年时间,攻克了脂微泡关键技术,在第三代微泡造影剂开发的基础上,对微泡各性能指标进行优化,对气体和包膜材料进行选择,对其参数进行设计和优化,使包膜具有更高的黏性和气密性,提高微泡稳定性并增加其在体内的停留时间,大大提高了超声图像的对比度和分辨率,有利于医生得到更为客观和准确的诊断信息。启慧生物攻克了脂微泡关键技术后,以该技术为依托,通过不断的积累,正在逐步打造脂质微泡技术平台,持续支持精准诊断用药、辅助治疗药物开发,同时还向微泡靶向治疗药物及LNPs递送技术方向延展。
冯朴纯认为,从技术的角度讲,与创新药散发式创新不同,第三代超声造影剂所依托的脂微泡技术,是一个平台化技术,工业化生产制造门槛虽非常高,但却是可以支持产品的迭代更新,后续可以不断地开发不同诊断、示踪用途的创新产品,以及向LNPs递送技术方向延展。希望在技术突破的基础上,做出真正好的产品,参与到这个领域中去,为全球的医生和患者提供更多支持精准诊断与治疗的药物。
