导语：今时不同往日，SLE治疗手段日渐丰富。
狼虽是一种异常凶猛的动物，但人类历史证明，狼可以被驯化。系统性红斑狼疮(SLE)正如一头凶悍险恶的狼，威胁着人类健康，甚至吞噬患者的生命。但正如动物界的狼一般，SLE也是可以被控制的。为了进一步了解该疾病特征、治疗现状以及治疗手段，我们本次邀请北京协和医院风湿免疫科主任曾小峰教授为我们解答有关狼疮诊治的二三事。
1、您此前在风湿病学分会学术年会中曾分享了《2020中国系统性红斑狼疮发展报告》的内容，其中介绍了我国当前SLE的最新流行病学资料、临床特征以及诊治现状。SLE是一种怎样的疾病？它可能对患者造成怎样的影响和负担？
曾小峰教授： SLE是一种经典的自身免疫性疾病，可累及全身系统和器官。我国狼疮患者达百万，在全球各个种族中，汉族人的SLE发病率位居第二，数目庞大[1]。SLE多见于育龄期女性(15-45岁)，对患者的身心健康和生活质量造成严重威胁——可引起多脏器的损伤及功能障碍(如肾功能和呼吸功能衰竭)，甚至导致死亡。SLE自然病程多表现为病情的加重与缓解交替，以至于迁延不愈。目前，疾病尚无根治方法，临床中主要通过有效治疗以帮助患者控制和稳定病情。
SLE国内流行病学数据
2、您能否简单地为我们介绍一下目前国内SLE的临床治疗现状？
曾小峰教授： SLE的治疗一直处于“缺医少药”的状态。一方面，专科医生数量少。SLE诊治复杂，若非经过专业的培训和实践，一般医疗工作者很难对患者的病情进行正确诊断和规范治疗;另一方面，具有SLE适应症的药物少。半个世纪以来，仅有5-6种药物得到批准用于治疗SLE，传统治疗药物如激素、抗疟药和免疫抑制剂对病情的控制效果不尽如人意，许多患者经治疗后病情仍然反复发作。
贝利尤单抗的获批上市，开启了SLE生物治疗的新时代，一定程度上改善了“少药”的局面。今年，又一狼疮新药泰它西普在国内正式获批上市，更是让我们信心倍增。目前，SLE领域在研新药数不胜数，治疗手段亦越来越丰富，相信随着这些创新药物的进展和应用，SLE治疗局面将得到进一步的改善。
常规治疗存在局限，生物制剂成为新的治疗方式
3、以您多年的临床经验来看，您觉得目前SLE治疗的重点和难点是什么？如何能够更好地突破治疗的重点和难点？
曾小峰教授： 经过规范的治疗，大多数SLE患者的病情可以得到很好的控制，但这并不意味着自此就万事大吉了。SLE的病程多是复发与缓解交替的过程，反复发作致使体内抗原抗体复合物不断沉积于各个组织和器官，可造成多器官损害。如何有效减少复发和脏器损害，改善患者预后，是目前SLE临床治疗中面临的挑战。在《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》中，我们提出了SLE的达标治疗，明确了控制病情活动的治疗目标[2]。
《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》
4、根据我们目前对疾病机制的了解，B细胞是SLE疾病进展过程中的重要因素，靶向B细胞的治疗策略备受关注。您如何看待靶向B细胞的治疗策略在SLE治疗中的应用？
曾小峰教授： SLE是一种自身免疫性疾病，在免疫系统中波及甚广。目前研究证据表明，B细胞、T细胞以及其他类型免疫细胞均参与疾病的发生。我们上市的生物制剂以及很多在研药物都是以B细胞作为治疗靶点，临床治疗效果已经得到了肯定，在减少病情活动、脏器损伤以及复发等方面均有丰富的循证医学证据，说明B细胞确实在SLE发病机制中有着核心的作用。
B细胞是SLE发病的关键环节
当前，中国市场上主要有三种靶向B细胞的生物制剂：贝利尤单抗、泰它西普和利妥昔单抗，它们各有不同：贝利尤单抗是B淋巴细胞刺激因子(BLyS)抑制剂，通过抑制B细胞增殖和分化，导致B功能活性的下降;泰它西普是BLyS和增殖诱导配体(APRIL)的抑制剂，通过双靶点更完整地抑制B细胞通路;利妥昔单抗是抗CD20单抗，通过B细胞清除而发挥作用，虽然应用的安全风险(如感染)较大且未获批SLE适应症，但其依然在难治性病例中有着重要治疗作用。相对来说，贝利尤单抗和泰它西普的安全风险较小，有利于治疗中获益和风险的平衡。
B细胞靶向药物整体目标：阻断向浆细胞分化发育的关键通路
此外，I型干扰素(IFN)通路的激活也是SLE重要的致病因素，但靶向这一通路的I型IFN受体拮抗剂目前仅在美国上市，在国内还没有获批应用。T细胞也是一种很有前途的治疗靶点，虽然目前还没有获批的相关治疗方法，但已有大量相关的研究正在进行中。
5、我国自主研发的狼疮新药泰它西普为何能够如此迅速地获批上市？它的应用能否帮助我们克服当前SLE治疗中的重点和难点？
曾小峰教授： 目前获批的两种生物制剂——贝利尤单抗和泰它西普，临床研究均显示出它们的良好疗效，能很好地控制SLE病情活动，减少疾病复发和器官损害[3-6]。相较于单靶点，泰它西普能够同时抑制两个B细胞相关细胞因子：BLyS和APRIL，因此从原理上来说，它既能抑制未成熟的B细胞进一步发育成熟，也能抑制成熟B细胞分化为浆细胞，影响异常浆细胞自身抗体的产生，可较为完整地抑制B细胞通路，作用更强。目前，这两种生物制剂在临床应用时间较短，期待进一步的临床数据积累。
泰它西普作用机制
6、基于泰它西普目前的研究现状，您对它未来的发展有何期许？
曾小峰教授： 中国具有世界上最多的SLE患者，治疗需求很大。泰它西普是国产生物制剂，其上市不仅是我们在SLE研究领域的巨大成就，对于中国SLE患者而言也是一种福音，将为他们带来更多的益处。无论是从经济学角度还是社会学角度，泰它西普都将发挥巨大的作用。
专家简介
曾小峰 教授
北京协和医院风湿免疫科主任、博士生/博士后导师
国家皮肤病与免疫疾病临床医学研究中心主任
亚太风湿病学会联盟(APLAR)副主席
中国医师协会常务理事及风湿免疫科医师分会会长
中华医学会风湿病学分会前任主任委员
中国免疫学会临床免疫学分会副主任委员
中国康复医学会骨与关节及风湿病分会候任主任委员
海峡两岸医药交流协会常务理事
北京医学会常务理事及风湿病专业委员会名誉主任委员
中国系统性红斑狼疮研究协作组(CSTAR)和国家风湿病数据中心(CRDC)负责人。
EUSTAR(EULAR Scleroderma Trials and Research，EUSTAR)中国中心负责人
参考文献
[1]中华医学会风湿病学分会. 中华风湿病学杂志. 2010; 14(5):342-346.
[2]曾小峰. 中华内科杂志. 2020,59(3): 172-185.
[3]Felten R, et al. Autoimmun Rev. 2018;17(8):781-790.
[4]Zhang F, et al. Ann Rheum Dis 2018;77:355–363.
[5]Wu D, et al. Arthritis Rheumatol. 2019; 71 (suppl 10). ABSTRACT NUMBER: L18.
[6]Navarra S V, et al. The Lancet, 2011, 377(9767): 721-731.
