很多肺癌患者被确诊前都会进行基因检测，测试自己是否携带EGFR基因突变。如有，就有机会用上靶向药(EGFR-TKI)。可靶向药种类众多，吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥希替尼等…… 各种“替尼”患者听得头都晕了，到底哪款药更适合且更有效呢?
其实，EGFR基因突变只是所有致癌基因突变的一类，而同一EGFR基因里头还有更复杂的突变。所以，要了解自己适合哪款药，就得先做基因检测，搞明白突变的“底细”。
通常大多患者在收到报告的那一刻感受就像是阅读天书般，报告里密密麻麻地堆上了各种字母，可这内里真的把不少有关EGFR基因突变的“底细”托盘而出呢。比如，像大家已经耳熟能详的Del19、L858R，这两种突变由于比较常见[1]，顾名思义也就叫做常见突变了。不过，今天我们的主角并不是它，留待下次再聊。
除了常见突变，患者还可能看到G719X、S768I、L861Q、T790M、Ins20这几个字母。别看念起来很拗口，它们有一个特殊身份，叫做罕见突变。之所以“罕见”，是因为它们仅占所有EGFR基因突变的10%～15%[2][3]。也就是说，100个携带EGFR基因突变的NSCLC患者中，只有10到15个为罕见突变患者。
所以，如果基因检测显示患者携带G719X、S768I、L861Q等罕见突变，这就提示患者应该选择对这些突变起作用的靶向药[4]。
不过，EGFR靶向药也确实有太多选择，所以科学家就期待从那么多药物中找到一款“最强选手”来治疗这群罕见突变患者。为此，科学家们进行了多次“评测”。理论上，要看靶向药的疗效好不好，通常有两个维度，即药物体外试验和人体临床研究。
所谓的体外试验，就是在药物用于人体之前，先把药物放在含有突变的细胞液中，观察药物取得最佳效果时的浓度，其中就以IC50(半数抑制浓度)作为评估标准。什么意思呢?IC50指的是药物实现最大抑制效果50%时的浓度。说得更大白话一些，IC50数值越小，药物抑制突变的能力也就越强。从体外试验来看，对于多种罕见突变，二代靶向药阿法替尼的IC50数值最低[5]。
阿法替尼、厄洛替尼在不同EGFR突变细胞液中的IC50值
不仅仅是体外试验，来自人体临床试验也证实了阿法替尼对EGFR基因罕见突变的治疗效果。相比一代靶向药物而言，阿法替尼对于EGFR罕见突变的治疗效果更好。
去年来自意大利的Pilotto S教授就报告过一代靶向药治疗罕见突变的临床数据[6]，这项研究纳入了35例EGFR罕见突变的非小细胞肺癌患者，其中罕见突变大多集中在G719X和L861Q。研究发现，这些罕见突变的患者在接受一代靶向药治疗后，有效率(ORR)25.7%，中位无疾病进展生存时间(PFS)为5.19个月，中位总生存时间(OS)14.49个月。从这些数据推测，一代靶向药对罕见突变的有效率较低，也许并不是最适合治疗罕见突变的药物。
那么，二代靶向药又如何呢?在两款二代靶向药中，由于达克替尼刚上市，暂未披露更多数据，因此还是以阿法替尼为例。综合LUX-Lung 2、3 和6这三个临床数据[7]，我们发现阿法替尼治疗G719X突变的ORR将近78%(14/18)，治疗S768I和L861Q的ORR分别为100%(8/8)和56.3%(9/16)。
从以上数据来看，阿法替尼在治疗G719X、S768I、L861Q这几个罕见突变方面确实“有两下子”。而另一项来自台湾地区的研究更是直接比较了二代靶向药和一代靶向药在罕见突变的疗效差异，其中阿法替尼的中位总生存时间(OS)优于一代靶向药，尤其在G719X、S768I或L861Q的治疗上，阿法替尼更是取得了18.3个月的中位无疾病进展生存时间(PFS)[8]。
每一位患者在确诊肺癌的那一刻，都会有晴天霹雳的感觉，甚至茫然无措。幸运的是，随着医学的发展，越来越多的靶向药物涌现，将给予患者更多的希望，最关键的还是要搞明白突变类型。目前，阿法替尼已获批用于EGFR罕见突变的一线治疗。相较于一代靶向药，阿法替尼对G719X、S768I和L861Q这类罕见突变能更显著地提高患者生存期，而且药物已经进了医保，有望让更多罕见突变患者买得起、用得上、可报销。
参考文献：
[1] Reguart and Remon. Future Oncol.2015;11:1245;
[2] Arrieta et al. LALCA 2018. Abstract 93;
[3] Shen et al. Lung Cancer. 2017;110:56.
[4] Nat Rev Cancer. 2007 Mar;7(3), 169-81
[5] Afatinib in EGFR mutation-positive NSCLC harboring uncommon mutations: experience in ‘real-world’ clinical practice. Presented at the Chinese Society of Clinical oncology (CSCO), Xiamen, China, September 18–22, 2019
[6] Pilotto S, et al., Clin Lung Cancer. 2018 Jan;19(1):93-104.
[7] Yang et al. Lancet Oncol.2015;16:830.
[8] Shen et al.Lung Cancer.2017;110:56.
