丹红注射液不良反应的文献研究
伏计能+付世龙
摘要：目的 探讨丹红注射液所致药物不良反应（ADR）发生情况，为临床合理用药提供参考。方法 计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中国生物医学文献数据库（CBM）中2004年1月-2015年12月丹红注射液所致ADR相关研究文献，按纳入与排除标准选择文献、提取资料，并进行计量学分析。结果 共纳入丹红注射液所致ADR患者116例，分析表明ADR与性别无相关性，多发于50岁以上、用药30 min以内。ADR累及多器官、多系统，以皮肤组织、全身性、呼吸系统损害常见，相应临床症状以瘙痒、皮疹、发热、寒战、气短、气促为主，但需警惕过敏性休克。结论 丹红注射液所致ADR应引起临床重视，规范用药，提高安全性。
关键词：丹红注射液；药物不良反应；文献计量学
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.11.010
中图分类号：R2-05 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2016）11-0039-03
Abstract： Objective To discuss the occurrence of adverse drug reactions （ADR） induced by Danhong Injection； To provide references for rational clinical medication. Methods Literature related to ADR induced by Danhong Injection was retrieved from CNKI， Wanfang database and CBM database during Jan. 2004 to Dec. 2015. Literature was selected based on inclusion and exclusion criteria. Data were collected and analyzed by metrology. Results 116 cases of ADR induced by Danhong Injection were included. The analysis showed that there was no significant correlation between ADR and gender. Most of ADR cases occurred over the age of 50 and within 30 min after medication. Multiple organs and systems were involved in ADR. Damages in skin tissue， the whole body， and respiratory system were common. Relevant clinical symptoms were mainly itching， skin rash， fever， shiver and shortness of breath. However， anaphylactic shock was needed to be aware of. Conclusion The incidence of ADR induced by Danhong Injection requires great attention in order to standardize medication and improve safety.
Key words： Danhong Injection； adverse drug reactions； bibliometrics
丹红注射液由丹参、红花提取精制而成，具活血化瘀、通络止痛功效，为2004年上市的中药注射剂。丹红注射液具有抗动脉粥样硬化、抗血小板和保护血管内皮细胞等作用，可明显改善微循及组织供血，临床主要用于心脑血管疾病、糖尿病周围神经病变。随着循证医学的发展和药理作用研究的深入，有关丹红注射液“超说明书用药”的治疗效果在一些临床治疗中被认可[1]。但其所致药物不良反应（ADR）的报道也随之逐渐增多，本研究通过分析相关文献中丹红注射液所致ADR发生情况，为临床合理、安全用药提供参考。
1 资料与方法
计算机检索计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中国生物医学文献数据库（CBM）。以“丹红注射液、致、不良反应”为检索词检索2004年1月-2015年12月发表的中文期刊文献。研究对象均明确诊断为ADR，一般资料包括性别、年龄、原患疾病、过敏史、溶媒使用方式、给药剂量、联合用药、ADR发生时间、ADR临床表现与累及器官等信息。以上一般资料≥2项记录不详者予以剔除。重复报道、综述予以剔除。采用SPSS18.0统计软件对提取的数据进行分析，定性数据组间比较采用t检验，定量数据比较采用χ2检验。
2 结果
2.1 纳入病例基本特征
经筛选，共纳入文献107篇，涉及患者116例。平均年龄（55.24±16.23）岁，男54例、女62例。各年龄段性别构成差异均无统计学意义（P>0.05）。50岁以上为ADR的多发人群，见表1。老年患者常罹患多种疾病且合并使用多种药物，器官机能衰退、药物代谢能力降低且靶器官对某些药物的敏感性增高，因此更易发生ADR。有明确过敏史者12例，涉及青霉素类5例、头孢菌素类2例、红霉素1例、磺胺类1例、注射用双黄连2例、清开灵注射液1例。提示丹红注射液所致ADR与患者过敏体质存在相关性。
2.2 疾病分类
116例丹红注射液ADR病例原患疾病主要涉及脑血管系统、心血管系统、内分泌系统、呼吸系统，其他疾病包括骨科、眼科、肾病及脉管炎等，见表2。
2.3 溶媒使用情况
丹红注射液成分复杂，易受溶剂性质、pH值和温度等溶媒条件影响；配液不溶性微粒浓度越高越易致ADR发生。有研究发现丹红注射液分别与5%、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液配伍后配液pH值均改变不大，但与0.9%氯化钠注射液配伍后不溶性微粒的上升趋势较明显[2]。本研究结果表明，使用葡萄糖注射液做溶媒的ADR发生率略高于使用0.9%氯化钠注射液，见表3。
2.4 给药剂量与联合用药
大剂量用药或致敏成分浓度增高可引起ADR。本研究结果表明，给药40 mL发生ADR的比例明显较高，见表4。有明确联合用药记载者24例，涉及硝苯地平片、盐酸二甲双胍片、格列吡嗪片、阿司匹林肠溶片、阿托伐他丁钙片、脑蛋白水解物、吡拉西坦注射液、脉络宁注射液、参麦注射液、黄芪注射液等。
2.5 不良反应发生时间
多数ADR发生在用药30 min以内，最短者在用药2 min发生[3]。提示应密切关注患者用药30 min内的情况，若出现与患者原患疾病不相关的症状，应考虑是否为ADR所致，并立即适当处理。也有部分病例ADR在用药一段时间或静滴结束后发生，建议患者用药后留院观察至少30 min。详见表5。
2.6 累及系统及症状
丹红注射液所致ADR可累及人体循环、呼吸、消化、神经等多器官、多系统。以变态反应居多，包括一般性过敏反应（皮肤及附件损害）和需要警惕的严重过敏反应如过敏性休克等，见表6。
3 讨论
3.1 发生机制
丹红注射液成分复杂，其所含少量花粉蛋白、丹参酮与酸性结晶体可作为半抗原与血浆蛋白结合而具抗原性，可致机体发生过敏反应而出现瘙痒、皮（药）疹、发热、寒战等，严重者可致过敏性休克[3-4]；与气管、支气管上皮细胞膜上的磷脂产生复合抗原[5]，则可致过敏性哮喘、喉头水肿等。过敏原可致肠黏膜血管扩张、血管通透性增加、腺体分泌增加[6]，从而出现消化系统反应。中药注射剂所含少量鞣质也可能是主要致敏原之一[7]，鞣质进入机体后极有可能作为半抗原与血浆蛋白的氨基结合成更大分子的复合物，引起单个系统单独或多个系统同时发生的变态反应，严重者可致过敏性休克。丹参有效成分中丹参素、咖啡酸的衍生物聚合或酯化为邻苯二羟基化合物，与鞣质结构相似[8]，对蛋白质有不同程度的结合作用。
丹红注射液具明显的扩张血管作用而致血压下降，也可增加血管通透性进而引起颅内压急剧增高而致头痛、头晕等神经系统反应，还可继发性出现恶心、呕吐等消化系统反应[9]。丹红注射液为活血功能较强的药物，具明显抗血小板作用，可引起毛细血管扩张。在部分血管弹性差、脆性大的患者可致紫癜、静脉炎、血尿等出血性反应[10]。
3.2 防治措施
3.2.1 注重个体差异 增强防范意识。应重视不同患者个体生理、病理存在的差异，用药前应仔细询问患者药物过敏史，对既往有过敏史者需关注。也可做皮肤过敏试验，以便及时排除潜在的用药风险。
3.2.2 规范用药 强化用药监护。丹红注射液随着配液时间的延长，不溶性微粒数逐渐增多[2]。不溶性微粒过多可引起过敏反应、静脉炎、肺水肿、肉芽肿、血栓、组织坏死等对人体造成伤害。临床用药宜制定个体化给药剂量并做到临用现配。心脏病患者滴速宜控制在30～40滴/min，其他患者不宜超过60滴/min[11]。长期使用者，每疗程间应有一定时间间隔。避免联合用药，若必须联合使用多种中药注射剂者应坚持“间隔洗脱”。密切关注患者用药过程内体征变化以便及时发现和处理。
参考文献：
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